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药物警戒快讯
药物警戒快讯 2013年第11期 （总第127期）
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英国通告对帕尼单抗采取的新安全性措施
多个国家警示新型口服抗凝剂的出血风险
英国警示氯吡格雷的获得性血友病风险
美国黑框警告抗肿瘤药利妥昔单抗的乙型肝炎再激活风险
美国黑框警告替加环素可增加死亡风险
法国通告与利培酮和帕利哌酮相关的虹膜松弛综合征风险
国家药品不良反应监测中心
国家食品药品监督管理局药品评价中心
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英国通告对帕尼单抗采取的新安全性措施
英国药品和医疗产品管理局（MHRA）在2013年第九期《药品安全更新通讯》中指出，转移性结直肠癌治疗中需要在开始帕尼单抗单药治疗或联合其他化疗药物治疗之前获得野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）相关证据。除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变的患者显示，接受帕尼单抗联合FOLFOX（含奥沙利铂）化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。
帕尼单抗（Vectibix）是一种治疗成年人转移性结直肠癌的药物，可以单独使用，也可与其他化疗联合使用。
现有新的安全性信息基于对一项随机、多中心III期研究（PRIME研究）数据的亚组分析，该研究在之前未经治疗的野生型KRAS转移性结直肠癌患者中比较了帕尼单抗联合FOLFOX与FOLFOX单药治疗。FOLFOX是一种含奥沙利铂的化疗方案，用于治疗结直肠癌。
这项回顾性分析的结果提示，在除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变患者中，接受帕尼单抗联合FOLFOX（含奥沙利铂）化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。
这些非常重要的结果，强调帕尼单抗禁忌在突变体RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）或RAS状态未知的患者中与含有奥沙利铂的化疗药物联用。
另外，对于所有患者，在开始帕尼单抗治疗之前明确野生型RAS状态的证据，这也很重要。
MHRA对医疗卫生专业人士建议如下：
l&在开始帕尼单抗治疗之前，需要获得野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）的证据。
l&应使用经验证的检测方法在有检测经验的实验室中确定RAS突变状态。
l&帕尼单抗禁忌在具有突变体的患者或RAS状态未知的患者中与含有奥沙利铂的化疗药物（如FOLFOX）联用。
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多个国家警示新型口服抗凝剂的出血风险
阿哌沙班（Eliquis&）、达比加群酯（Pradaxa&）和利伐沙班（Xarelto&）是近年来批准上市的口服抗凝剂，在获批的适应症领域已有维生素K拮抗剂（华法林、苯丙香豆素和醋硝香豆醇）或低分子量肝素（LMWH）应用了几十年。与维生素K拮抗剂不同，在服用这些新型药物时不需要进行常规的抗凝活性监测。阿哌沙班在中国获批的适应症是预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。
然而，临床试验和上市后经验表明，大出血事件包括导致死亡的事件等并不仅限于维生素K拮抗剂/LMWH，同时也是新型口服抗凝剂的重要风险。此外，上市后报告显示并非所有的处方医师均充分了解有关控制出血风险方面的产品信息。
鉴于以上内容，处方医师应考虑个体患者的出血风险并遵照用法用量、禁忌症以及警示语和注意事项进行处方。虽然这些新型口服抗凝剂在禁忌症方面存在差异，但具有以下共同的禁忌症：
l&有临床明显活动性出血的患者。
l&具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。
l&除了从其他治疗转换为该药或反之，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林或其他）。
使用此类药品时应重点关注推荐的用法用量以及警示语和注意事项，从而尽量降低出血风险。包括对具有病灶、病情、手术和/或治疗（例如非甾体抗炎药和抗血小板药物）而导致大出血风险增加的患者进行仔细的获益/风险评估。此外，还应在整个治疗期间对出血体征和症状进行临床监测，尤其是出血风险增加的患者。肾功能损害可能会构成禁忌症或者是停用该药物或降低剂量的原因之一，使用时还应关注肾功能。由于这三种药物之间存在差异，具体应参阅各自的产品说明书。
目前没有阿哌沙班、达比加群酯和利伐沙班的特异性解毒剂。各药品的产品说明书中有发生出血并发症时的相关处理建议。
（EMA、MHRA、TGA、加拿大、法国网站）
英国警示氯吡格雷的获得性血友病风险
氯吡格雷适用于预防心肌梗死、缺血性脑卒中、明确的外周动脉疾病、急性冠脉综合征（包括非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛以及ST段抬高型急性心肌梗死）、患者发生动脉粥样硬化血栓形成，可与阿司匹林联合用于适于溶栓治疗的患者。氯吡格雷也可与阿司匹林联合用于预防不适于接受维生素K拮抗剂治疗的心房纤颤患者发生动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件。
获得性甲型血友病是一种非常罕见的自身免疫性疾病。文献中估计的发病率为1-4例/100,0000人/年。因通常患者年龄较大、基础疾病以及免疫抑制治疗的出血和毒性效应，故病死率较高。
自氯吡格雷上市以来，11份氯吡格雷治疗相关获得性甲型血友病报告和1份氯吡格雷治疗相关获得性乙型血友病病例报告到赛诺菲制药有限公司或在文献中发表。12例患者包括8例男性和2例女性，另外2例患者的性别不详，患者年龄范围为65-81岁，开始氯吡格雷治疗至不良事件发生时间（报告中的）的范围自数日至4个月不等。其中2个病例危及生命，但无死亡病例。在8例可获取不良反应结果信息的患者中，5例患者在停用氯吡格雷和接受治疗后反应减轻。
目前英国正在更新氯吡格雷的产品信息，在产品特征概要的章节4.4（特殊警告与使用注意事项）中增加关于获得性血友病风险的信息：
【获得性血友病】：已报告在使用氯吡格雷后有发生获得性血友病的病例。如确认有单独的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长，伴有或不伴有出血，应考虑获得性血友病。对于确诊为获得性血友病的患者，应由专科医生进行治疗，并应停用氯吡格雷。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&（MHRA&网站）
美国黑框警告抗肿瘤药利妥昔单抗的乙型肝炎再激活风险
日，美国食品药品管理局（FDA）已批准变更利妥昔单抗（Rituxan）的处方信息，并增加关于乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活风险的新的黑框警告信息。变更说明书中还将包含对接受药物患者的筛选、监测和管理补充建议以降低上述风险。利妥昔单抗属于抗CD20导向单克隆抗体药物，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和CLL。同时还可用于治疗类风湿关节炎、肉芽肿症伴多血管炎和显微镜下多血管炎。利妥昔单抗对机体免疫系统有抑制作用。
对于既往HBV感染患者，当机体免疫系统受损时，可能发生HBV再激活。这种感染可能导致严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。对于既往HBV感染已在临床上痊愈的患者，如之后需要接受肿瘤等疾病治疗，则可能发生再激活。当给予可损伤机体免疫系统的治疗时，既往HBV感染可再次成为活动性感染。首次HBV感染可能无明显肝病征象，同时可能在肝脏组织中处于休眠状态。因此，为了可靠评估HBV再激活风险，有必要对既往暴露证据进行筛查。
FDA在其不良事件报告系统（AERS）数据库中检索自药品获得上市许可（利妥昔单抗为1997年11月）至2012年8月期间提交的接受利妥昔单抗治疗患者发生致死性乙型肝炎相关急性肝脏损害的报告，共有106例病例。数据显示具有乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）或具有HBV病史的患者发生与乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由阴性转化为阳性相关的血清学转化，或接受利妥昔单抗治疗前HBs Ag阳性的患者报告HBV DNA水平升高。
106例病例中，31例病例的报告中包含有充分的数据，满足HBV再激活的标准。69%的病例中有HBs Ag血清学转化表现，22个利妥昔单抗治疗前HBs Ag阴性病例中的19个为抗-HBc阳性［22个病例中的5个同时为乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）阳性］。所有病例均非单纯抗-HBs抗体阳性。其他病例为HBs Ag阳性，且被诊断为HBV DNA水平升高。在31个病例中，10%正在接受HBV抗病毒预防性治疗，28%报告因HBV再激活而接受抗病毒治疗。患者平均年龄为62岁（范围27-84岁），多数为男性（n=21）；1例患者未提供年龄或性别。诊断为HBV再激活之前的利妥昔单抗治疗持续时间存在很大差异，最短为首次用药后63天，最长为末次用药后12个月。所有患者近期或同时暴露于其他化疗药物。
FDA已经对利妥昔单抗说明书的警告与注意事项部分HBV再激活风险进行了描述；但仍不断有再激活病例发生，其中包括死亡病例，这促使FDA进一步评估风险，已获得可能有助于识别和降低风险的证据。在现有利妥昔单抗说明书黑框警告中增补关于HBV再激活的信息。同时，对利妥昔单抗的警告与注意事项部分进行了修订，以体现新的建议。
为了降低HBV再激活风险，FDA对医疗卫生专业人士提出以下建议：
l&在开始利妥昔单抗治疗之前，通过测定乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（anti-HBc），对所有患者进行HBV感染筛查。
l&当筛查结果发现患者因既往HBV感染而存在HBV再激活风险时，请向肝炎专家咨询风险监测和HBV抗病毒治疗应用方面的问题。
l&因在完成这些药物治疗后数月内均有可能发生再激活，故需要在利妥昔单抗治疗期间以及治疗结束后数月内，监测既往存在HBV感染证据患者的乙型肝炎或HBV再激活的临床和实验室征象。
l&对于在利妥昔单抗治疗期间发生HBV再激活的患者，应立即停用药物，并开始适当的HBV治疗。同时应停用患者正在接受的任何化疗药物，直至HBV感染得到控制或痊愈。因为缺乏充分数据，无法为HBV再激活肝炎患者提出重新应用利妥昔单抗方面的建议。
FDA提示患者：
l&乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）携带者，接受利妥昔单抗治疗可能再度导致活动性病毒感染。HBV再激活可能引起严重的肝脏问题，包括肝衰竭和死亡。
l&在接受利妥昔单抗治疗之前，患有或既往发生重度感染（包括HBV）的患者应告知医疗保健专业人士。
l&曾发生HBV感染的患者，在利妥昔单抗治疗期间和停药后数月内应监测对HBV感染情况。
FDA提示医疗卫生专业人士：
l&既往暴露于HBV且之后接受CD20导向溶细胞性抗体类药物治疗（包括利妥昔单抗）的患者可能发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活。一些情况下可能导致暴发型肝炎、肝衰竭和死亡。
l&HBV再激活定义为，之前为HBs Ag阴性和抗HBc阳性的患者突发HBV复制增加，表现为血清HBV DNA水平迅速升高或检出HBs Ag。HBV复制再激活通常会导致肝炎（即转氨酶水平升高，一些重度病例可能发生胆红素水平升高、肝衰竭和死亡）。
l&在乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性患者中，曾报告有HBV再激活病例。
l&在HBs Ag阴性但乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）检测阳性患者中，也曾报告有HBV再激活病例。再激活也曾发生于乙型肝炎感染痊愈的患者（即HBs Ag阴性、抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）阳性）。
l&在开始利妥昔单抗治疗之前，通过测定HBs Ag和抗-HBc，对所有患者进行HBV感染筛查。
l&因免疫接种而产生保护性抗体患者的检测结果仅仅表现出抗HBs阳性。
l&对于通过HBs Ag或抗-HBc检测阳性显示既往HBV暴露证据的患者，应咨询专科医生乙型肝炎的管理方法，包括监测和考虑进行HBV抗病毒治疗。
l&在利妥昔单抗治疗期间和治疗结束后数月内，应监测既往存在HBV感染证据患者的肝炎或HBV再激活症状和体征。有治疗结束后最长12个月期间发生HBV再激活的病例报告。
l&在利妥昔单抗治疗期间发生HBV再激活的患者应立即停用药物，并给予适当HBV治疗。同时应停用患者正在接受的任何化疗药物，直至HBV感染得到控制或痊愈。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&（FDA网站）
美国黑框警告替加环素可增加死亡风险
日，美国食品与药品管理局（FDA）发布警告称，分析显示当替加环素（商品名：泰阁）静脉治疗经FDA核准和未经核准的适应症时可增加死亡风险。因此，批准在替加环素说明书中增加该风险相关的新的黑框警告，并更新警告与注意事项和不良反应部分。这些对替加环素说明书的变更基于一项2010年9月发布该安全性问题相关药品安全性信息通告之后的额外分析，是对FDA批准的适应症进行的分析。
FDA在2010年的药品安全性通告提示，13项III期和IV期试验的联合分析或荟萃分析结果显示，与接受其他抗菌药物治疗的患者相比，接受替加环素治疗患者的死亡风险增加：分别为3.0%（110/3646）和4.0%（150/3788）。经校正的死亡风险差异为0.6%，95%置信区间为（0.1,1.2）。接受替加环素治疗呼吸机相关肺炎（FDA未批准）患者的风险增加程度最高。
FDA自从发布2010的药品安全性通告后，又分析了针对FDA批准适应症进行的10项临床试验的数据，包括在药物获批之后进行的试验。分析结果显示，接受替加环素治疗患者的死亡风险高于其他抗菌药物治疗患者：分别为2.5%（66/2640）和1.8%（48/2628）。经校正的死亡风险差异为0.6%，相应95%置信区间为（0.0%,1.2%）。通常，死亡由感染加重、感染并发症或其他基础疾病导致。
FDA建议医疗卫生专业人员应在不能使用其他治疗的情况下使用替加环素。FDA批准的该药的适应症包括复杂皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）、复杂腹腔内感染（cIAI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）。不适用于治疗糖尿病足感染或医院获得性以及呼吸机相关肺炎。
（美国FDA网站）
法国通告与利培酮和帕利哌酮相关的虹膜松弛综合征风险
2013年9月，法国国家医药和保健产品安全局（ANSM）发布致眼科医生的信，通告白内障手术中与使用利培酮和帕利哌酮相关的虹膜松弛综合征风险，通告内容主要包括：
l&接受利培酮、帕利哌酮、榈酸帕利哌酮治疗的患者行白内障手术时存在虹膜松弛综合征风险。
l&由于虹膜松弛综合征会增加手术并发症的风险，因此在行白内障手术前应在对患者进行术前咨询时仔细询问其接受的治疗，以确定患者是否正在接受或曾接受利培酮、帕利哌酮或棕榈酸帕利哌酮的治疗。
l&眼科手术医生在手术时须格外小心。如果存在疑似虹膜松弛综合征的症状，需要采取适当措施控制手术过程中的虹膜脱出。
利培酮和帕利哌酮是一种抗精神病药物，可用于治疗精神分裂症、躁郁症相关躁狂发作以及某些精神状态相关的持续攻击性行为。虹膜松弛综合征是一种在白内障手术中观察到的术中并发症，表现为三种症状：虹膜基质松弛、手术中瞳孔逐渐收缩、在接近超声乳化切口的地方虹膜脱出，这三种症状的严重程度可能不同。虹膜松弛综合征会增加白内障手术中和术后并发症风险，包括后囊破裂和玻璃体脱出。
医学文献中有应用含α1-肾上腺素受体拮抗活性的抗精神病药物（包括利培酮）而引发虹膜松弛综合征的病例报告。在上市后药物监测过程中，观察到与使用利培酮相关的虹膜松弛综合征报告频率增加。一项国际调查发现了6例与接受利培酮治疗相关的虹膜松弛综合征病例，其中2例的虹膜松弛综合征与利培酮治疗存在确定相关性。在这2个病例中，患者术前并未服用其他α1-肾上腺素受体拮抗剂，而始终长期接受利培酮治疗。他们在接受白内障手术时均表现出典型的虹膜松弛综合征症状，其中1例在四个月后接受第二只眼睛手术时再次发生虹膜松弛综合征，该患者在第一次手术后未停用利培酮。
根据利培酮上市后收到的反馈报告，我们估计应用利培酮导致虹膜松弛综合征的频率为千分之一或万分之一（罕见）。尚未收到任何有关帕利哌酮的病例报告。帕利哌酮是利培酮的一种活性代谢物，因此本信函中的信息和相关建议同样适用于帕利哌酮。目前尚不清楚发生虹膜松弛综合征的风险以及在白内障手术前停用利培酮或帕利哌酮治疗的潜在获益，应权衡此获益和停用抗精神病药物的风险。法国企业正在对各产品的特征概要进行更新。
（法国ANSM网站）
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美国药品不良反应监测体系简介及对我国的启示
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官方公共微信& FDA推动电子提交药品不良反应报告
FDA推动电子提交药品不良反应报告
　　美国FDA日前表示，拟修订人用药及生物制品上市后安全报告管理规定，要求有强制性报告要求的生产企业提交电子格式药品不良反应事件（ADR）报告。&　　FDA的这份规定没有改变药品不良反应报告的内容，却改变了报告的方式。FDA药品审评研究中心（CDER）监测与流行病学办公室主任 Gerald Dal Pan称，朝着无纸化报告发展，有助于FDA更快发现新的安全问题，&我认为这是向更有效率的电子卫生保健数据世界又推进了一步&。&　　FDA的行动已经被认为远远落后时代了。电子报告作为强制性要求在欧洲已经执行了许多年，日本生产企业以电子报告的不良事件数量也相当可观。&　　目前，美国FDA的CDER及生物制品评价研究中心（CBER）接受电子或纸质报告。纸质报告进入FDA数据库需要人工投入，Gerald Dal Pan博士称：&药品不良反应报告需要两周才能进入不良事件报告系统（AERS）里。&&　　自2000年，CDER和CBER通过实验项目及FDA的指导意见，允许生产企业电子提交药品不良反应报告，企业可以通过FDA的电子申报网关或向 FDA邮寄CD-ROM，数字化磁带或者软盘，电子提交采用了数据元及技术规范的ICH标准。目前，CDER每年接受的40万～50万份报告中，80%为电子数据。&　　Gerald Dal Pan称，FDA对电子提交药品不良反应提供了两种途径。生产企业、包装企业以及经营企业，可采用 ICH电子标准或通过FDA正在开发的门户网站提交。门户网站面向强制性不良事件报告数量少的企业，公众也可使用该门户网站向FDA自发报告药品不良事件、产品问题、产品误用。&　　规定还指出，人用药品及生物制品报告的新提案不适用于下列情况：临床试验药物申请，已经批准药品的年报，生物制品变更、输血或者采血致命并发症；基于人细胞及组织产品报告按照《公共卫生服务法》管理。&　　针对监管部门是否会有一个整合系统、企业只需要提交一次报告问题，Gerald Dal Pan博士解释说：各执法机构都有自己的报告要求，但整合也在进行，&我们正与欧洲和日本的同行就安全问题一同工作，每季度我们把我们的不良事件报告系统中的数据公布在网站上，向公众提供。每季度我们还会给世界卫生组织提供类似数据（世界卫生组织从全世界所有参与国中接收数据），国家间有许多方法分享数据，但欧美日的报告要求有些许差异，我们通常会与他们就感兴趣的安全性分析进行合作，但没有正式的分享计划。&南通药事网
热烈祝贺 “南通药事网” 开通使用！
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摘 要 &从公开获取的药物不良事件数据库的海量文本数据中挖掘药物不良事件信号是药品管理及决策的重要基础。通过对药物安全性数据挖掘的数据库以及数据挖掘方法的了解；梳理了当前数据挖掘研究进展；并提出了未来药物不良事件数据挖掘研究领域的研究趋势。认为对新数据挖掘方法的研究、建立标准化的药品不良事件知识库以及利用其他电子健康数据，例如电子病历数据验证不良事件信号是药物不良事件信号挖掘领域的未来研究趋势。
关键词 &药品不良事件；数据挖掘；研究进展；挖掘方法；信号&
近年来发生的一系列药品安全性事件严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织(World Health Organization，简称 WHO)统计，因药物不良事件住院的患者占住院人数的5％～10％，而住院患者中发生药物不良事件的人数达10％～ 20％，致死率为0．24％～2．9％，每一次药物不良事件都会延长2．2 d的住院时间，药物不良事件的发生日益成为一个严重的公共卫生问题。我国食品药品监督管理局对药物不良反应与药品不良事件进行了辨析：药品不良事件和药品不良反应含义不同。一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应。它在国外的药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)，新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。
20世纪60年代“反应停”(thalidomide)事件之后，许多国家引入了药物警戒(phamacovigilance)系统对上市药品进行监测。例如美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)的药物不良事件报告系统(adverse event reporting system，AERS)数据库主要用于发现那些在临床试验阶段由于出现频次低而没有被识别出的罕见严重不良事件。如果在AERS中发现潜在的安全问题，FDA将进行药物流行病学研究以进一步评价该不良事件，确定药物与不良事件之间的因果关系。基于对药物不良事件的安全评价， FDA可能采取一系列的法规调整以提高产品安全及保障公众健康，如更新药品说明信息，限制使用药品，向公众介绍新的安全相关信息，或在少数情况下，从市场上撤销该药品。一项研究确定了自发报告数据库数据挖掘在药品安全性信号早期发现中的作用，研究结果发现，利用药品批准上市2～3年后的AERS数据进行挖掘，之后2～3年FDA的多半活动都可以通过数据挖掘来预测，而且数据挖掘所检测到的信号多半都可以与FDA所采取的措施相对应。对自发病例报告的分析是发现上市药物未知的安全性问题的最重要方法之一。
1& 药品不良事件挖掘的数据来源
&&& 由制药商、监管机构和公共卫生监测中心维护的很多数据库都包含有药物上市后的不良反应报告信息，这些数据库都可用于药物安全性的数据挖掘研究。同样的研究也可应用于疫苗安全性数据库。这些数据库通过自愿或被动监测的自发报告系统获得不良反应信息。每个数据库都有自己的数据录入规范、结构和报告规范。所有的数据库都有一些局限性，如不良事件报告不全，与药物暴露数据没有明确联系，缺乏对照组，报告存在潜在的偏倚，数据的不完整或丢失，和因果关系不明。尽管存在这些复杂性，自发的不良反应数据库已经成功地在上市药品中发现众多安全问题。 2002年，我国国家中心与各省级药物不良事件监测中心联网实现了省中心报告的电子化，但是数据库并不能公开获取且报告量较小，暂无法支持分析研究。
目前，最常应用于数据挖掘的国家数据库之一是美国 FDA所公开发行的AERS。尽管它仍受到自愿上报计划和相关偏倚的限制，但它的优点在于它的数据向公众提供，并且包括大量药品不良反应的数据；这个数据库非常庞大(收集了从1968年以来的约4 300万条数据)，并且除了国内的自发报告，该数据库还包括非美国来源的严重的不良反应报告和严重的药物上市后临床试验报告。FDA还在定量信号监测方面进行了开创性的工作，并且已经将这些方法应用于几种上市药品的决策支持。AERS系统的主要限制是时滞 (通常有3～6个月的时滞)和在公开发行版本中病例叙述的缺失。公众可以索取带有叙述的病例报告，但是获得报告却需要几个月的时间。
2& 药品不良事件数据挖掘的国内外研究
2．1& 单一药物与不良事件的数据挖掘
2．1．1& 挖掘方法& 数据挖掘工具通常能够帮助我们在庞大的带有嘈杂数据的数据库中找出有价值的优先信息，并且这些工具已经被医学研究所应用于药物警戒领域。现有的回顾性文献阐述了他们在药品安全性评估上的应用，但是目前还没有将这些工具的有效性与面对面式的基于案例的传统方法相比较的前瞻性研究。进行数据挖掘研究的挑战是缺乏评估其挖掘有效性的金标准与如何判定可疑安全性问题的阈值。
&&& 1974年，Finney描述了“反应比值信号”(reaction proportion signaling)的概念。利用数据库中的所有记录，可以构建出四格表，然后即可以确定出比值失衡的药品――不良事件组合，用来检测信号，见表1。目前，在药物不良事件监测领域中常用的数据挖掘方法都属于或者基于比值失衡测量法(disproportionality measures，DPA)，主要是用于对药品――不良事件之间关联的“出乎意料”程度进行定性，通常要使用预先设定的比值失衡阈值来筛选潜在的不良事件，然后进行更深入的调查。
目前常用的数据挖掘方法包括美国FDA使用的多项伽玛泊松分布缩减法(multi-item gamma poisson shrinker， MGPS)WHO Uppsala监测中心使用的贝叶斯判别可信区间传播神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)；英国药品管理局使用的比例报告比值比 (proportional ADR reporting ratio，PRR)，以及其他国家自发报告中心和药品安全研究机构使用的报告比值比(reporting odds ratio，ROR)及发病率比值(incidence rate ratios， IRRs)等。诸多数据挖掘方法应用于药品不良反应信号的检出和分析都是可行的，没有哪种单一的方法能够完全优于或完全取代其他方法，可根据不同的研究目的选择一种或多种适宜的算法。
表1& 比值失衡测量法所基于的四格表
不包括药品i
包括事件i&
不包括事件j
PRR，ROR和IRRs属于频次法(frequency methods)，主要计算数据库中某种药物报告频次相对于利用数据库中全部药物信息估算的预期报告频次是否更高。例如PRR=[a／(a+c)]/[b／(b+d)]测量的就是包括某种药物的报告中某些事件的发生率与不包括某种药物的报告中该事件的发生率的比值。MGPS与BCPNN属于贝叶斯方法，这种方法在频次法的基础上使用贝叶斯统计模型对结果进一步处理，可以有效减少由于年龄、性别等背景因素的差别，并作出更准确的估算。
2.1．2& 数据挖掘内容& 对单一药物不良事件信号的海量数据挖掘和药品警戒已经成为医学信息学领域当前的研究热点。例如：Poluzzi等 (2009)利用数据挖掘方法发现了抗菌剂利奈唑胺(1inezolid)、卡泊芬净(caspofungin)、泊沙康唑 (posaconazole)、印地那韦(indinavir)与那非那韦(nelfinavir)导致尖端扭转型室速的不良事件信号；Ali等发现阿利吉仑(aliskiren)具有潜在的血管神经性水肿和肾功能不全不良事件；Chen等L，，J发现了泰利霉素(telithromycin)相关的肝毒性；Kadoyama等发现了紫杉醇及紫杉萜类抗癌药品的过敏反应以及铂类抗癌药品的不良事件。
Davis等撰文列举了英国过去十年间将自发性报告作为充分理由进行药物管理活动的例子。Wysowski等列出了1980～2005年期间从美国市场上撤销的22种药品，其中20种药品的撤出依赖于对自发不良事件报告的分析。曲格列酮(troglitazone)、特非那丁(terfenadine)和替马氟沙星(temafloxacin)也是自发报告提供关键证据支持药品撤销的显著例子。
2．2& 多种药物相互作用与不良事件的数据挖掘& 当一种药物影响到另一种药物的作用时即发生药物相互作用。这种作用可能会导致药动学或者药效学上的改变，从而提高或者降低药物的功效，可能导致不良事件报告数量的增加或减少。对药物相互作用不良事件数据挖掘的思路基本上是从单一药物不良事件挖掘的原则拓展得到的，即如果两者药物联合使用时可疑的不良事件报告比单独使用药物时的可疑不良事件报告更频繁，那么这两种药物的组合可能存在药物之间的相互作用。但是对药物相互作用不良事件数据挖掘的研究难度较大，现有的方法研究都属于探索性研究。有研究通过逻辑回归分析利用不良事件的报告比值比(reporting odds ratios，ROR)来检测可能出现的药物相互作用。也有学者提出使用加性模型(additive model)与(multiplicative model)检测药物相互作用产生的不良事件信号，结果发现加性模型在检测信号方面更加敏感，而乘性模型在对由加性模型所检测出的信号强度的定性方面会有所助益。另有研究在多种药物相互作用产生不良反应的数据挖掘中探索使用了相关规则挖掘方法，认为该方法在初步检测药物相互作用的不良事件方面是有效。Tatonetti等利用监督机器学习的方法检测出隐藏的药物相互作用并利用电子病历对研究结果进行了验证。这种方法也可以用于发现新的药物相互作用，提供了一种利用不良事件数据来研究体外药物相互作用的重要方法。
目前对多种药物相互作用情况下大规模数据挖掘的方法并不成熟，药物相互作用的挖掘方法还处于改进和研发阶段，也是未来的研究趋势之一。
2．3& 我国药品不良事件数据挖掘研究现状& 国内也有少数学者对该领域进行了探索研究。叶小飞研究了基于自发呈报系统与循证医学的药物不良事件信号挖掘，对上海市药物不良事件监测中心2009年30 105条数据进行了分析；尚鹏辉等人(2009)分析介绍了各种数据挖掘技术；钱轶峰等(2010)介绍比较了联合用药不良事件信号的数据挖掘方法。国内相关研究主要利用我国国内的药物不良事件数据库进行信号挖掘，或者探讨药物不良事件数据挖掘的方法，或者对美国AERS数据挖掘及应用进行简介，对药品不良事件数据挖掘的研究尚属初级阶段，应用于挖掘的不良事件报告数量较小且研究较少。
3& 药物不良事件数据挖掘案例分析
本文选取Kadoyama等的研究作为药物不良事件数据挖掘研究的实例分析，该课题组对AERS数据库中抗癌药物过敏反应案例进行了数据挖掘，以探测紫杉醇等抗癌药物的不良事件。其首先利用文本挖掘方法，将数据库中不规范的药物名称进行了修正；然后利用美国国立癌症研究所规定的不良事件术语规范词表(the national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCLCTCAE version 4.0)对数据库中抗癌药物相关的过敏不良事件名称进行了规范；接下来对紫杉醇、多烯紫杉醇等抗癌药物的过敏不良事件根据轻微、严重和致死3个层次进行了统计；然后分别利用PRR、ROR、信息成分(information component， IC)和经验贝叶斯几何平均数(empirical Bayes geometric mean，EBGM)4种算法对不良事件数据进行挖掘，对11种产生过敏不良反应的抗癌药物进行了探测(致死过敏不良反应探测情况如表2所示)；结论认为通过数据挖掘，探测出紫杉醇可能会产生轻微、严重以至于致死的不良事件，多烯紫杉醇探测出可能会产生致死的不良事件，而甲基苄肼、天冬氨酰酶、替尼泊苷、依托泊苷等药物并没有足够的不良反应事件总数用以进行数据挖掘探测；最终认为使用数据挖掘方法对AERS数据库进行数据挖掘来确认药物的不良事件是可靠而有效的。
表2& 抗癌药物致死过敏不良事件的信号探测
PRR（χ2）
ROR（95%two-side CI）
IC（95% two-side CI）
EBGM（95%one-sideCI）
多烯紫杉醇
5-氟尿嘧啶
2.623*（10.495）
4.224*（38.175）
1.728（2.086）
2.281 *（5.977）
1.169（0.083）
2.631 *（1.492，3.770）
4.247 *（2.635，5.858）
1.731（0.900，2.563）
2.286 *（1.228，3.344）
1.170（0.608，1.731）
1.165 *（0.363，1.967）
1.800 *（1.121，2.478）
0.614（-0.305，1.533）
0.964 *（0.089，1.838）
0.127（-0.792，1.046）
1.992（1.237）
3.268 *（2.062）
1.401（0.819）
1.735（1.037）
1.047（0.613）
注：致死过敏不良事件发生总数为2 397例；PRR比例报告比值比；ROR-报告比值比；IC-信息成分；EBGM，N每种抗癌药物致死不良事件发生数量，经验贝叶斯几何平均数；*有效探测信号
4．1& 研究新的数据挖掘方法& 患者用药的状况通常比较复杂，不良事件的发生很多情况下也有多种药物相互作用的原因，然而目前多数研究所使用的数据挖掘算法主要用于确定某种药品与某种不良事件之间的关系，针对预先选择的某几种药品挖掘其不良事件信号，少数研究针对药物-药物相互作用，但是研究对象仅限于谨慎选择的少数药物，主要原因是缺乏对多种药物相互作用情况下大规模数据挖掘的方法。对药物相互作用的新算法的探索性研究还不能真正应用到相应的国家级药物不良事件报告数据库的常规性检测，如何从海量数据库中药物相互作用的数据中进行知识发现，获得成熟的挖掘方法，是一个亟待解决的问题。
4．2& 建立标准化的药品不良事件知识库& AERS数据库是目前免费获取的主要数据库，其中的报告来自患者、卫生医务人员、律师等人，自由的录入方式导致药名存在不同写法甚至拼写错误。如果直接利用数据库中所录入的非标准化名称进行挖掘，会造成同种药物不良反应信号被数据噪声所影响，从而无法准确统计与分析，因此在数据挖掘之前，需要对药品数据集中的药名进行标准化，将不同形式的药名统一到同一概念下。已有的研究对药名进行的标准化都是在特定的挖掘目的下进行的，标准化后的数据主要用于具体研究的具体目的，没有考虑到与其他卫生领域的数据进行互操作，也无法进行二次利用。RxNorm是美国国立医学图书馆开发并提供免费使用的临床药品标准术语。在2004年创建之后，RxNorm已越来越多地被生物医学信息学领域作为一种新兴的临床药品信息交换标准。利用RxNorm对 AERS数据库中的药名进行标准化，并为给学界提供一个免费、可以重复利用的药品不良事件知识库，将促进不良事件信号的挖掘研究。
4．3& 利用其他电子健康数据验证不良事件信号& 临床数据是验证数据挖掘所建立假说的一个关键因素。从数据挖掘分析中所得到的药物不良事件信号被视为假说，并需要进行进一步的调查(通过个别病历的回顾和其他的相关信息如文献或前期临床试验)来确定这些报告是否提供了可信的安全性资料。目前多数的数据挖掘研究局限于产生假说，仅有少数的综合性研究通过电子病历中的数据对所检测出的药物不良事件进行验证。随着卫生数据标准的不断发展，对数据进行标准化并与电子病历数据互联，可实现对假说的进一步验证，是该领域研究的未来发展方向之一。
从国际视角来看，药物不良事件的数据挖掘是医学信息学以及药物警戒领域的一个比较活跃的研究领域，相对成熟的挖掘方法已经在国家级的药物不良事件报告数据库的挖掘中发挥重要作用，同时新的挖掘方法例如相关规则挖掘方法与机器学习等不断被改进、引入到该领域，以期获得更加可靠和准确的结果。从药物不良事件数据库的海量数据中挖掘药物不良事件信号是药品管理及决策的重要基础，并将为医学科研节省大量资源，为疾病的防治发现重要依据，对于提高医疗质量具有重要意义。
来源：中国医院药学杂志2013年第33卷第22期（由杨燕供稿）
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