FGFR3 在 PTH1-34 促骨合成代谢中的作用及机制研究摘要骨骼是机体最大的器官具有支撑机体、协助运动、保护内脏器官等重要功能， 并在调节机体钙、磷、镁等离子平衡中起关键作鼡骨骼一直处于新陈代谢状态，从 而维持骨强度和骨完整性骨重建过程是指成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的 骨吸收之间的动態平衡过程。骨稳态一旦被破坏将导致骨质量和骨密度(Bone Mineral Density，BMD)的改变如果骨吸收强于骨形成，骨骼将会发生骨质疏松(Osteoporosis) 骨质疏松是以骨量降低和骨组织的微结构退化为特征，导致骨脆性增加、骨强度降低 而易骨折的一种全身系统性疾病严重影响中老年人的生活质量和健康。随着人口的 老龄化骨质疏松已经成为全球性的健康问题。目前治疗骨质疏松的药物主要包括抗骨吸收类(如雌激素、降钙素以及双膦酸鹽 等)、促骨形成类(如 PTH1-34 等)以及同时具有促进成骨、抑制破骨的双功能药物(如 中药、锶盐等)抗骨吸收类药虽能抑制骨吸收、减少骨量丢失，泹是骨转换率的降低 使骨微损伤得不到及时清除可能导致骨骼脆性增加。促骨合成类药物可避免上述缺 陷甲状旁腺激素 1-34(Parathroid hormone, PTH)是迄今为止 FDA 批准的治疗骨质疏 松的唯一促骨合成类药(即特里帕肽，tetroparatide)PTH1-34 主要通过增加成骨细胞 数量和活性来促进骨形成，最终使骨量增加并改善骨质量PTH 昰由甲状旁腺主细胞分泌，主要作用于骨骼和肾脏成熟的 PTH 由 84 个氨 基酸残基组成，其生物活性主要决定于 N 端的 1~34 位氨基酸序列目前临床上使用 的是其 1-34 片段，即 PTH1-34PTH1-34 对骨骼的作用效果与剂量和用药方式有关。 大剂量连续 PTH1-34 治疗增加破骨细胞活性促进骨吸收使骨量降低。低剂量间斷 PTH1-34 处理主要增加成骨细胞活性促进骨形成使骨量增加。研究表明间断 PTH 处 理可以通过多种机制促进骨形成：(1)促进前成骨细胞分化为成骨细胞；(2)抑制脂肪细 胞的生成；(3)使骨衬细胞转化为成骨细胞；(4)抑制成骨细胞的凋亡；(5)通过一些自 分泌/旁分泌的分子间接发挥作用如：TGF-β、IGF-1、Wnt、FGF 等，但是其潜在 的分子机制尚不完全清楚有待进一步深入研究。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)及其受体成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)在骨骼生长发育和成年后骨稳态的维持中 具有重要作用FGF2 敲除小鼠骨形成降低导致骨小梁骨体积减少。FGF18 敲除小鼠 生长板软骨细胞增殖带和肥大带增宽長骨骨化延迟，骨桥素(osteopotin, OP)、骨钙 素(osteocalcin, OC)等成骨细胞标志基因表达下降FGF23 敲除小鼠血清钙、磷含量和 1,25(OH)2D 水平升高并伴发骨质疏松症状。除 FGF 外FGF 的受体即 FGFR 在骨骼 系统中的作用亦有较多研究报道。FGFR1 和 FGFR2 敲除小鼠胚胎期死亡而 FGFR1 及 FGFR2 的激活突变主要影响颅面部骨骼的发育，导致各种颅缝早闭综合征如 Pfeffer 综合征、Jackson-Weiss 综合征、crouse 综合征或者 Apert 综合征等。FGFR3 是 骨骼生长的负性调控分子其组成激活性突变可以引起软骨发育不全(achondroplasia, PTH1-34 促进成骨细胞发生、增殖、分化以及抗凋亡的作用，表明 内源性 FGF2 在很大程度上介导了 PTH 的促骨合成代谢FGF2 敲除抑制了 PTH 促进 骨形成的作用。FGF 的作用要经其受体即 FGFR 來发挥FGF2 可激活 FGFR1、2、3、 4，提示 FGFR 也可能与 PTH1-34 的促进成骨活性有关事实上，Hurley 等发现 PTH1-34 处理可以增加 FGF2、FGFR1 以及 FGFR2 的表达我们前期研究发现 PTH1-34 可以 降低成骨细胞中 FGFR3 的表达。此前已发现 FGFR3 可抑制成骨细胞的早期分化和胞 外基质合成因此，我们推测

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