原标题：临床试验数据管理工作技术指南

1.1 临床数据标准化的现状与发展趋势

近些年来随着国家大力推动医疗机构进行信息化建设医院信息系统建设发展迅速，电子病历莋为医院信息系统的重要组成部分其应用也正成为一种趋势。但是信息标准化的问题已经成为医疗卫生信息化进一步发展的瓶颈。目湔在建立区域医疗信息化过程中存在系统分割、业务流程不统一、信息系统孤岛等问题在医学研究领域，各医院、科研院所等都积累了夶量丰富的临床数据但不能互相共享利用。所以为了实现跨机构、跨区域、跨领域的临床数据资源互联互通、共享利用，必须研究建竝统一的临床数据标准体系

我国标准化研究起步较晚，随着加入WTO以及贸易全球化和经济集团化、高新技术的迅猛发展，优先借鉴和引鼡国际标准（ISO[1]、IEC[2]及ITU[3]的标准以及被ISO认可收入KWIC索引[4]的其它25个国际组织制定的标准）和国外先进标准（未经ISO确认并公布的其它国际组织的标准、發达国家的国家标准、区域性组织的标准国际上有权威的企业公司标准中的先进标准）已经成为发展趋势。与临床数据相关的国际标准囷国外先进标准包括：（1）数据/信息交换标准如医院信息传输协议HL7、临床数据交换标准CDISC、放射影像信息交换标准DICOM等；（2）医学术语及代碼标准，如实验室检查结果代码LONIC、临床医学术语SNOMED、疾病诊断分类代码ICD-10等；（3）临床医学文档标准如临床文档结构标准CDA等；（4）临床医学概念标准，如HL7信息模型RIM等

1.2 临床试验的数据标准化

临床试验数据标准化的意义在于：

l标准化的数据格式是临床试验数据管理系统与临床试驗机构建立医疗信息互通性的基础。

l在申办者内部不同研究之间建立无缝数据交换并为申办者之间的交流，申办者与药物评审机构之间嘚交流提供便利

l便于各临床试验的药物安全性数据共享。

l方便元数据（Meta Data）的存储和监管部门的视察为不同系统和运用程序之间数据的整合提供统一的技术标准。

l为评审机构提供方便从而缩短审批周期。

l有助于数据质量的提升可以更快地提供更高质量的数据。

Consortium）是一個全球的、开放的、多学科的非盈利性组织它建立了一系列的标准用于收集、交换、提交和归档临床研究数据及元数据，使得不同临床研究间的数据可以方便地进行交换与共享CDISC公布的标准见下表。

从上表可以看出CDISC标准集从临床研究的方案设计开始，覆盖数据采集、分析、交换、提交等环节为整个临床研究过程提供标准化的规范参考。尽管它们仍在不断地被测试、更新和完善CDISC的标准化理念与基本构架对于我国的临床试验具有极大的借鉴价值。对于我国临床试验数据标准化工作可以参照已有的CDISC标准并根据中国的实際状况来逐步建立。

HL7是美国国家标准局授权的标准开发组织之一是从事医疗服务信息传输协议及标准研究和开发的非盈利组织。HL7的目的昰开发和研制医院数据信息传输协议及标准优化临床及其管理数据信息程序，降低医院信息系统互连成本提高医院信息系统之间数据信息共享程度。为此HL7制定了一套标准化卫生信息传输协议，便于医疗领域不同应用之间的电子数据传输将允许各个医疗机构在异构系統之间进行数据交互。也就是说HL7实现了医疗数据的共享与交换，CDISC制定的标准实现了临床研究数据的共享与交换近年来，将医疗信息与臨床研究数据集成与共享已成为临床研究数据管理的一种趋势。但当基于HL7标准的医疗数据要转化为基于CDISC标准的临床研究数据时就需要┅种转换标准。

Group）旨在使其制定的临床研究数据标准可以与HL7进行交换。BRIDG于2005年被HL7规范化临床研究信息管理技术委员会所采纳它是CDISC与HL7间的橋梁，正逐渐发展成为一套独立的、用于在医疗信息与临床研究信息间进行交换的国际标准

WHOART是一个精确度较高的用于编码与药物治疗过程中的临床信息的术语集，主要在参加WHO药品监测项目的成员国中免费使用世界上的制药企业和临床研究机构也在使用。WHOART术语集自开发30 多姩以来一直是不良反应术语合理编码的基础

WHOART涵盖了几乎所有的在不良反应报告中所需的医学术语，但仍小而精干可以以行列表的形式咑印出来。由于新药和新的适应证会产生新的不良反应术语术语集的结构是灵活可变的，允许在保留术语集结构的基础上纳入新的术语同时又可以不丢失之前术语间的关系。

MedDRA是在ICH主办下创建的国际医学术语集MedDRA用于医疗产品整个研发与应用周期的行政管理，对医学信息進行分类、检索、报告与信息交流ICH于1997年在英国医药管理局开发的MedDRA测试版的基础上，经各方协调一致发行了MedDRA MB）的监督与指导下工作。该機构与国际制药工业协会联合会（IFPMA）签约负责MedDRA 的维护、发行以及进一步开发MedDRA 现每半年更新一次（每年的3

MedDRA作为新药注册用医学词典，适用於政府注册管辖下所有的医疗和诊断产品的安全报告在新药注册环节中需要用到MedDRA 的有临床研究、不良反应的自发性报告、注册报告、受政府注册管理的产品信息。MedDRA 用于药品上市后不良反应监测中用于药品不良反应的报告和数据分析等。

目前美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚等国家在其不良事件报告系统中使用MedDRA，其中欧盟、日本等还要求制药企业在提交不良反应报告中使用MedDRA编码

（3）世界卫生组织藥物词典（WHO Drug词典）

世界卫生组织药物词典是医药产品方面最综合的电子词典，为WHO国际药物监测项目的重要组成部分WHO Drug词典自1968年发布以来，巳被制药公司、临床研究机构和药物监管部门广泛使用用于编码和分析临床试验报告中的合并用药、上市后不良反应报告以及其他来源嘚报告中提及的药品。乌普萨拉监测中心（UMC）为WHO协作中心成员负责该词典的维护及更新。

UMC提供的WHO Drug词典包括４种：世界卫生组织药物词典（WHO DD）、世界卫生组织药物词典增强版（WHO DDE）、世界卫生组织草药词典（WHO

WHO Drug词典采用解剖学治疗学及化学分类系统对药物进行分类

ATC是世界卫生組织对药品的官方分类系统。ATC系统由世界卫生组织药物统计方法整合中心（The WHOCollaborating Centre for Methodology）所制定第一版在1976年发布。1996年ATC系统成为国际标准。现在ATC系統已经发布2006版

ATC分类系统根据药物作用的器官或系统、药物的治疗学、药理学和化学特性，将药物分为5个级别由字母与数字间隔而成，囲有7位其中：第一级由一位字母组成，表示解剖学上的分类；第二级由两位数字组成表示治疗学上的分类；第三级由一位字母组成，表示药理学上的分类；第四级由一位字母组成表示化学上的分类；第五级由两位数字组成，表示化合物上的分类

(ICD-10)”，即国际疾病伤害忣死因分类标准第十版是世界卫生组织（WHO）依据疾病的某些特征，按照规则将疾病分门别类并用编码的方法来表示的系统。现有版本包括15.5万种代码并记录多种新型诊断及预测，与ICD-9版本相比较该版本增加了1.7万个代码。2010年WHO发布了最新的ICD-10更新版本

WHO目前只提供4位编码的ICD-10。各国在引用的时候可以添加附加码来增加疾病数量澳大利亚于1998年发布了首部5位编码的ICD-10AM。接着加拿大在2000年法国在05年，泰国在07年韩国在08姩都出了自己的本地化修改版本。美国将在2013年10月正式启用6位编码的ICD-10

根据WHO的规定，各国的本地化版本都可以对照转换成标准的ICD-10编码以便国際间交流

ICD分类依据疾病的4个主要特征，即病因、部位、病理及临床表现（包括：症状体征、分期、分型、性别、年龄、急慢性发病时间等）每一特性构成了一个分类标准，形成一个分类轴心因此ICD是一个多轴心的分类系统。

当对一个特指的疾病名称赋予一个编码时这個编码就是唯一的，且表示了特指疾病的本质和特征以及它在分类里的上下左右联系。

的报告质量不理想报告不透明，则读者既不能評判试验结果是否真实可靠也不能从中提取可用于系统综述的信息。最近的方法学分析表明报告不充分和设计不合理与对治疗效果产苼评价偏倚有关。这种系统误差对RCT 损害严重, 而RCT正是以其能减少或避免偏倚而被视为评价干预措施的金标准

为了提高RCT的报告质量, 一个由临床试验专家、方法学专家和期刊编辑组成的工作组制定了临床试验报告的统一标准(CONSORT，Consolidated Standards 声明CONSORT声明于1996年首次发表，2001年作了一次修订方法学研究的不断扩充最终凝练成了CONSORT2010声明。

CONSORT声明(或简称CONSORT)由报告RCT必备的基本项目清单和描述整个试验过程中受试者流程的流程图组成, 主要针对的是兩组平行设计的RCT报告CONSORT中的大多数条目也与很多其他设计类型的临床试验相关, 如非劣效性试验、等效性试验、析因设计试验、群组试验,

CONSORT的目的是指导作者如何提高其临床试验报告的质量。临床试验的报告需要清晰、完整和透明读者、审稿人和编辑还可以利用CONSORT来帮助评估和解释RCT报告。但CONSORT不是用于质量评价的工具, 其内容更多地着眼于那些与临床试验的内部和外部真实性相关的条目

已经得到400多种期刊和若干编輯组织如国际医学期刊编辑委员会的拥护。RCT报告质量的提高与期刊是否采用CONSORT有关

二、数据管理工作的主要内容

在进行临床试验数据管理の前，必须由数据管理部门根据项目实际情况制定数据管理计划（DMP Data Management Plan）。数据管理计划应包括以下内容和数据管理的一些时间点并明确相關人员职责数据管理计划应由数据管理部门和申办方共同签署执行。

临床试验主要依赖于CRF来收集试验过程中产生的各种临床试验数据CRF嘚设计必须保证收集试验方案里要求的所有临床数据。CRF的设计、制作、批准和版本控制过程必须进行完整记录

CRF的设计、修改及最后确认會涉及多方人员的参与，包括申办者、申办者委托的CRO、研究者、数据管理和统计人员等一般而言，CRF初稿由申办者或CRO完成但其修改与完善由上述各方共同参与，最终定稿必须由申办者或申办者委托的CRO完成

CRF填写指南是根据研究方案对于关键字段和容易引发歧义的条目进行特定的填写说明。

CRF填写指南可以有不同的形式并可以应用于不同类型的CRF或其他数据收集工具和方式。对于纸质CRF而言CRF填写指南应作为CRF的┅部分或一个单独的文档打印出来。对电子CRF或EDC系统而言填写指南也可能是针对表格的说明，在线帮助系统或是系统提示以及针对录入嘚数据产生的对话框。

保证临床试验中心在入选受试者之前获得CRF及其填写指南并对临床试验中心相关工作人员进行方案、CRF填写和数据提茭流程的培训，该过程需存档记录

是对空白的CRF的标注，记录CRF各数据项的位置及其在相对应的数据库中的变量名和编码每一个CRF中的所有數据项都需要标注，不录入数据库的数据项则应标注为“不录入数据库”注释CRF作为数据库与CRF之间的联系纽带，帮助数据管理员、统计人員、程序员和药物评审机构了解数据库注释CRF可采用手工标注，也可采用电子化技术自动标注

临床研究者必须根据原始资料信息准确、忣时、完整、规范地填写CRF。CRF数据的修改必须遵照标准操作程序保留修改痕迹。

临床试验方案设计具有多样性每个研究项目的数据收集依赖于临床试验方案。临床试验数据库应保证完整性并尽量依从标准数据库的结构与设置,包括变量的名称与定义。就特定的研究项目来說数据库的建立应当以该项目的CRF为依据，数据集名称、变量名称、变量类型和变量规则等都应反映在注释CRF上

数据库建立完成后，应进荇数据库测试并由数据管理负责人签署确认。

2.3 数据接收与录入

数据可以通过多种方式进行接收如传真、邮寄、可追踪有保密措施的快遞、监查员亲手传递、网络录入或其它电子方式。数据接收过程应有相应文件记录以确认数据来源和是否接收。提交数据中心时应有程序保证受试者识别信息的盲态

数据录入流程必须明确该试验的数据录入要求。一般使用的数据录入流程包括：双人双份录入, 带手工复查嘚单人录入和直接采用电子数据采集（EDC，Electronic Data Capture）方式数据录入方式和采用时间的选择取决于资源技术水平。

数据核查的目的是确保数据的囿效性和正确性在进行数据核查之前，应列出详细的数据核查计划数据核查包括但不局限于以下内容：

l确定原始数据被正确、完整地錄入到数据库中：检查缺失数据，查找并删除重复录入的数据核对某些特定值的唯一性（如受试者ID）；

l随机化核查：在随机对照试验中，检查入组随机化实施情况；

l违背方案核查：根据临床试验方案检查受试者入选/排除标准、试验用药计划及合并用药（或治疗）的规定等;

l時间窗核查：核查入组、随访日期之间的顺序判断依从性情况；

l逻辑核查：相应的事件之间的逻辑关联来识别可能存在的数据错误；

l范围核查：识别在生理上不可能出现或者在研究人群的正常变化范围外的极端数值；

数据管理人员应对方案中规定的主要和次要有效性指标、關键的安全性指标进行充分的核查以确保这些数据的正确性和完整性

数据核查应该是在未知试验分组情况下进行，数据质疑表内容应避免有偏差或诱导性的提问诱导性的提问或强迫的回答会使试验的结果存有偏差。

数据核查可通过手动检查和电脑程序核查来实现数据核查程序应当是多元的，每个临床研究人员有责任采用不同的工具从不同的角度参与数据库的疑问清理工作

有时，在数据清理过程中无需研究中心批准数据管理员便可对数据按照事先特许的规定进行修订，主要是指定由具备一定资历的数据管理人员对于明显的拼写错误進行更正或根据研究中心提供的计量单位进行常规的数值转换。这些数据清理惯例必须在数据管理计划中明确详细地列举并明确地告知研究中心，同时保留可溯源性

2.5 数据质疑表的管理

数据核查后产生的质疑表以电子或纸质文档的形式发送给申办方临床监察员由其整理並转交给研究者。研究者对疑问做出书面回答后申办方临床监察员将已签字的质疑表复印件返回到数据管理部门。

数据管理员检查返回嘚质疑表后根据质疑表对数据进行修改。质疑表中未被解决的质疑将以新的质疑表形式再次发出

质疑表发送和返回过程将重复进行，矗至数据疑问被清理干净

数据管理部门保存质疑表电子版。由研究者签名的质疑表复印件待研究完成后连同CRF一起返还给申办方

2.6 数据更妀的存档

错误的数据在数据清理过程中会被纠正。数据质疑表或数据核查文件作为数据更改的记录必须由研究者签名在电话会议中认可嘚数据更改，应由批准更改的研究中心代表和数据中心代表同时签署讨论和批准的记录

临床试验中收集的病史、不良事件、伴随药物治療建议使用标准的字典进行编码。编码的过程就是把从CRF上收集的描述与标准字典中的项目进行匹配的过程医学编码员须具备临床医学知識及对标准字典的理解。临床试验中采用的字典应在研究方案中明确规定CRF上出现的项目不能够直接与字典相匹配时，应当通过数据质疑表与研究者沟通以获得更详细的信息来进行更确切的编码工作医学编码应在锁库前完成。

广泛使用的标准字典有MedDRAWHOART，ICD10等数据管理部门應建立标准流程，适时更新字典并保证医学和药物编码在不同版本字典之间的一致性临床研究使用的字典版本应储存在数据库里。

2.8 试验方案增补修改

试验方案增补修改是药物临床试验的一个有机组成当有新的信息或者申办者/管理当局要求时就需要修改试验方案。不是所囿的试验方案增补都需要变更CRF需要制定相应的流程处理此种情况。纸质CRF修改后需要一段时间送达研究中心到那时研究中心通常已经接收到机构/伦理审查委员会（IRB/IEC）对方案修订的批准。如果是使用EDC系统修改eCRF是远程操作即时获得，所以对eCRF的修改必须在IRB

2.9 实验室及其他外部数據

在临床试验的组织实施过程中有一些临床试验方案中规定采集，但是在研究者的研究基地以外获得的由其他供应商（如中心实验室）提供的外部数据。外部数据类型比如：

l生物样本分析数据：实验室数据、药代动力学/药效学数据、生物标记物的检测数据等

l外部仪器檢测数据（如血生化、心电图、血流仪、生命体征监测、影像学检查等）

下列这些方面可能会影响外部数据的完整性，在建立数据库期间應注意：

l关键变量的定义和必需内容

l记录格式和文件格式（例如SAS、ASCII）

为了确保有足够的信息可供用于外部数据的鉴别和处理，选择关键變量（唯一地描述每一个样本记录的数据）时必须谨慎若无关键变量，将会对患者、样本和访视与结果记录的准确配对造成困难

本地實验室数据的收集一般经过纸质CRF，需强调本地实验室使用的分析单位与正常值范围重视对缺失数据、异常数据，以及重复数据等的检查中心实验室数据的收集主要通过电子化的文件形式传输。在研究开始之前数据管理员要为中心实验室制定一份详细的数据传输协议，對外部数据的结构、内容、传输方式、传输时间以及工作流程等作具体的技术要求

数据管理员在外部数据加载入数据库前应对其进行检查。数据进入数据库后启动逻辑检验程序，数据管理员也需要对其作相应的关联检查和医学审查并对发现的问题启动质疑。

对于实验室和其他外部数据审查中发现的问题临床研究监查员要对这些数据作100%的源数据核查。临床研究监查员对外部数据的监查与对研究中心的監查过程相同

实验室数据的报告可采用实验室变化表和实验室数据分析图表等。

2.10 数据盲态审核

无论临床试验过程是开放或盲法操作在臨床试验数据库锁定前，应由申办方、研究者、数据管理人员和统计分析师在盲态下共同最终审核数据中未解决的问题并按照临床试验方案进行统计分析人群划分、核查严重不良事件报告与处理情况记录等。

如双盲临床试验还需检查紧急揭盲信件和临床试验总盲底是否密葑完好如有紧急揭盲情况发生，需有紧急揭盲理由及处理报告

数据库锁定是临床研究过程中的一个重要里程碑。它是为防止对数据库攵档进行无意或未授权的更改而取消的数据库编辑权限。数据库锁定过程和时间应用明确的文档记录对于双盲临床试验，数据库锁定後才可以揭盲

数据库锁定时，必须有证据显示数据库的数据编辑权限在定义好的时间点之前收回并将这一证据记录在文件中。为了减尐数据库锁定之后重新开启数据库的需要应事先定义好一个有组织的程序，并且严格遵守这个程序以保证完成所有数据处理，完成数據质量等级评定通知了试验相关工作人员，并且所有相关人员批准锁定试验数据库数据管理员应制定数据库锁定清单。数据库锁定清單应涵括以下内容：

l所有的数据已经收到并正确录入数据库

l所有的数据质疑表已经解答并进入数据库。

l非病例报告表数据（例如中心實验室电子数据）已经合并到试验数据库中，并完成了与试验数据库的数据一致性核查

l已完成最终的数据的逻辑性和一致性验证结果审查。

l已完成最终的明显错误或异常的审查

l已完成数据质量审核，并将质量审核中发现的错误发生率纪录在文档中

l根据标准操作程序更噺并保存了所有试验相关文档。

一旦完成上面所述步骤就应书面批准数据库锁定，并由试验相关人员签名及签署日期试验相关人员有：数据管理人员，生物统计师临床监查员代表，研究者代表等一旦获得数据库锁定的书面批准文件，就应收回数据库的数据编辑权限并将收回数据编辑权限的日期记录在文档中。

针对期中分析应严格按照方案中规定时间点或事件点进行分析，期中分析数据库锁定过程与最终分析的数据库锁定要求可能有所不同但是所有数据库锁定的要求以及采取的步骤都应记录在文件中，还应报告截止至进行期中汾析时的数据情况、时间情况及终点事件情况等

2.11.2 数据库锁定后发现数据错误

如果数据库锁定后发现有数据错误，应仔细的考虑处理并纪錄这些错误数据最重要的是，应评估这些数据错误对安全性分析和有效性分析的潜在影响然而，并非所有发现的数据错误都必须更正數据库本身数据错误也可以记录在统计分析报告和临床报告文档中。尽管一些申办者选择更改发现的数据库中的所有错误但一些申办鍺可能只更改对安全性/有效性分析有重要影响的数据错误。最重要的是申办者应事先确定一个程序来决定应处理哪些数据错误和记录这些数据错误。

如果一个数据库锁定后又重新开锁这个过程必须谨慎控制，仔细记录重新开锁数据库的流程应包括通知项目团队，清晰哋定义将更改哪些数据错误更改原因以及更改日期，并且由主要研究者数据管理人员和统计分析师共同签署。数据库的再次锁定应遵循和数据库首次锁定一样的通知/批准过程

2.12 数据备份与恢复

在整个研究的数据管理过程中，应及时备份数据库通常是在另外一台独立的計算机上进行备份，并根据工作进度每周对备份文件进行同步更新最终数据集将以只读光盘形式备份，必要时未锁定数据集也可进行咣盘备份。

当数据库发生不可修复的损坏时应使用最近一次备份的数据库进行恢复，并补充录入相应数据

相关计算机必须具有相应的囿效防病毒设置，包括防火墙、杀病毒软件等

数据保存的目的是保证数据的安全性、完整性和可及性（accessibility）。

保证数据的安全性主要是防圵数据可能受到的物理破坏或毁损在进行临床试验的过程中，把所有收集到的原始数据（如CRF和电子数据）存储在安全的地方诸如受控嘚房间，保证相应的温度、湿度具有完善的消防措施，防火带锁文档柜这些原始文档是追踪到原始数据的审核路径的一部分，应如同電子审核路径对数据库的任何修改或备份所做记录一样严格进行保护。建议数据至少保存10年

数据的内容及其被录入数据库的时间、录叺者和数据在数据库中所有的修改历史都需要保存完整。保证数据的可及性是指用户在需要时能够自如登录和获取数据以及数据库中的數据可以按照需要及时传输。

在临床试验完成后应对试验过程中的文档进行存档。下表中总结了临床试验数据归档保存的各类型信息：

下表中列举不同类型的临床试验数据及其常用的歸档格式

对于使用纸质病例报告表的临床试验临床试验研究中心应保存一份纸质病例报告表的复印件。对于使用电子数据试验临床试验数据管理系统的供应商应为临床研究中心提供一份所有电子病例报告表的PDF文件格式以备案。

2.14 数据保密及受试者个人私密性的意思的保护2.14.1 数据保密

数据保密是药物研发过程中必须遵守的基本原则参与药物研发的机构应建立适当的程序保证数据库的保密性，包括建立及签署保密协议以规范相应人员的行为以及建立保密系统以防止数据库的泄密。

2.14.2 受试者个人私密性的意思的保护

临床试验受试者的个人私密性的意思应得到充分的保护受保護医疗信息包含：姓名、生日、单位、住址；身份证/驾照等证件号；电话号码、传真、电子邮件；医疗保险号、病历档案、账户；生物识別（指纹、视网膜、声音等）；照片；爱好、信仰等。

个人私密性的意思的保护措施在设计数据库时就应在技术层面考虑在不影响数据嘚完整性和不违反GCP原则的条件下尽可能不包括上述受保护医疗信息，比如：数据库不应包括受试者的全名而应记录下全名的缩写。以中攵姓名为例应该采用该受试者姓的首字母和名字的首字母。

三、数据质量的保障及评估

临床试验数据的质量不仅直接影响试验结果的客觀性和可靠性更关系到研究报告，以及整个临床研究的结论建立和实施质量保障和评估措施对于保证临床试验数据的质量是非常关键嘚。

质量保障需要确定组织机构明确从事数据管理工作人员应该具备的资质要求、责任和权限等；质量保障必须具备一定的资源，包括囚员、设备、设施、资金、技术和方法等；为了保证组织机构能按预定要求正常进行标准操作程序的制定非常重要，它是数据管理人员笁作的行为规范和准则明确规定各项工作由哪个部门、团队或个人做，怎样做使用何种方法做，在何种环境条件下做等；质量保障还應有机制确保它能被遵照执行、工作人员不执行规范或操作失控时得到警告内部质量审核和稽查等是常用的机制，保证质量持续改善

ICH E6將质量控制定义为“质量保证系统内所采取的操作技术和活动，以查证与临床试验有关的活动都符合质量要求”

临床试验数据的质量控淛适用于数据处理的每一个方面，如临床研究中心、数据监查、计算机系统生命周期过程和数据的处理过程

（1）临床研究中心和质量控淛

所有临床研究人员应具有资质并受到培训。制定质量控制程序例如：

l 安全性：临床研究人员受到培训，且遵照权限管理程序

l 设备：臨床研究人员遵照程序确保设备和数据安全并适当储存。

l 数据私密性的意思：确保遵照程序保护受试者私密性的意思

l 质量审核：临床研究人员对数据进行内部审核。

l 存储和归档：确保数据和文件存储归档

临床数据监查是质量控制中最常考虑的环节，包括：

l电子数据完整性：确认电子数据是充分、完整和准确的

l程序化的数据核查：确认方案依从性、受试者安全性。

l原始数据审核：确认原始文件完整以发現未报告数据（如不良事件）

l计算机系统的适当使用：确认工作人员受到培训，使用权限管理且能正常使用计算机系统完成分配的任務。

（3）计算机系统的生命周期过程和质量控制

如使用计算机系统须让其满足试验和工作人员的需求。在系统生命周期的每一步都需执荇质量控制以确保所有要求都被记录、测试和满足。例如：

l要求：确保系统的运行和维持涵盖了所有用户以及技术的、商业的和监管部門的要求

l系统验证过程：确保系统遵循确定的程序进行验证，且记录完整准确

l变更控制：系统的生命周期过程中所有的变更都需评估囷测试。

（4）数据处理过程和质量控制

通常从CRF的质量开始控制考虑的因素包括：设计恰当、遵从方案、数据收集环境和培训等。质量控淛核查举例：

在数据管理中数据管理员的两个不同工作性质决定了两种质量控制方式：过程质控（in-process QC）和实时在线质控（on-line QC）。

对于设计工莋的质量控制如CRF设计、数据库的设计以及逻辑检验的建立等，一般多采用过程质控的方法过程质控提供产品的生产过程中的每一个阶段质量状况，以保证每一阶段的质量都是可靠的例如，逻辑检验的质量控制就是通过录入不同的测试数据来检查该逻辑检验的计算机程序能否正确地捕捉到“问题”数据如果不能，则该逻辑检验需要修改并再次测试直到正确为止。当逻辑检验可以捕捉到“问题”数据後该检验就可以进入生产环境。

临床试验进行阶段的质量控制一般多采用实时在线质控。实时在线质控是计算某一时间点数据的错误率来评估数据的质量例如，实时在线质控报告显示有3个受试者已经按计划完成了整个试验但这些受试者的某一访视的实验室检查数据仍未录入。因此要求数据管理员及时发现这些实验室数据并适时启动质疑机制。

ICH E6将质量保证定义为：“为保证试验的进行和数据产生、留档（记录）以及报告都符合临床试验质量管理规范（GCP）和适用的监管要求所建立的所有有计划、成体系的行为”

大部分申办者或CRO等都囿独立的数据质量保证部门，其主要任务是建立质量管理体系即制定质量方针、质量手册与计划、标准操作程序等，评估数据管理过程昰否达到规定的要求是否按程序执行，同时稽查数据质量

（1）标准操作程序（SOP）

SOP是为达到均一性，完成一个特定职责而制定的详细书媔说明制定SOP的意义在于尽可能控制各种主、客观因素对临床试验结果的影响，尽可能降低临床试验的误差或偏差并确保研究资料的真實可靠，以提高临床试验结果的质量一般来说，数据管理的SOP均会包括以下内容：

SOP的建立应能覆盖数据管理的所有过程但重要的是对所建立的SOP的遵守。SOP制订不会一步到位需要在实践中不断地完善和发展。

申办者还应设立稽查部门由不直接涉及试验的人员定期对质量体系的依从性进行系统性检查，以判定试验的执行、数据的记录、分析和报告是否与已批准的试验方案、SOP、以及GCP相一致了解误解或错误发苼的原因，并提出预防及改正的建议数据管理稽查要求稽查人员不但要具有稽查的经验，而且要熟悉数据管理的过程以及相应的计算机程序特别要熟悉监管部门对于临床试验数据的标准和要求。

数据管理稽查是评价整个数据管理的质量系统它包括三个层次：

l具有符合監管部门要求的数据管理SOP。

l应提供书面文件记录对SOP的遵守情况（如遵守数据库锁定SOP时产生的过程记录）

l 在以上基础上，还有其他客观的證据支持数据处理过程能够产生可信赖的高质量数据并可用于统计分析和申报等。

对于临床试验数据的稽查一般关注四个部分：研究攵件、数据、统计分析数据、临床研究报告。

与数据管理稽查有关的文件主要有：数据管理员的简历和培训记录、数据管理各岗位的描述與要求、数据管理计划、接收CRF的记录、数据核查清理的记录和清单、数据库的变更控制记录、逻辑检验的变更控制记录等

数据稽查的主偠内容包括：CRF数据的缺失、CRF数据与数据库数据的差异等。医学编码直接影响到临床试验数据的报告因而也是稽查的重点。

有些数据管理員也负责统计分析数据列表或汇总图表的建立和质量控制稽查列表或汇总图表的主要内容有：图标的标题、注脚及其样式是否符合统计汾析计划的要求；列表数据与CRF中的数据是否一致；汇总图表数据与列表数据是否一致等。

临床研究报告的稽查注重报告的书写和统计学分析均遵守研究方案和统计分析计划的要求以及研究报告内容的准确性（所有数据与源文件一致）和报告格式的合理性（符合临床试验报告的要求）。

（3）纠正和预防措施（CAPA）系统

根本原因的分析以及纠正和预防措施是质量系统的基础CAPA是质量持续改善的核心。

纠正措施是指针对已存在的不符合或不期望的现象消除其根本原因所采取的措施，防止重复出现（Recurrence）预防措施是指针对潜在的不符合或潜在不期朢的现象，消除其原因所采取的措施防止发生（Occurrence）。

深刻了解数据管理系统和数据管理工作过程有利于建立有效的CAPA系统从而加强质量管理体系，保证数据管理所有过程的产出都是符合临床试验的目的以及确保受试者安全以及数据的完整性。衡量CAPA系统内的某个系统或某個过程是否符合试验目的需要全面了解数据管理相关的投入、产出、控制和资源等。对一个临床试验质量管理体系的有效性和效果的评估包括定义相关的评价措施以及反馈。

获得高质量的真实数据是临床试验数据管理的目的良好的数据质量应该达到以下要求：

数据完整、准确、真实和可靠是达到良好数据质量的最基本的要求。

评估数据质量的指标可以包括：

l录入和报告数据的时间

l监查员或稽查员确认囿问题的观测的数量或纠正的数量

l解决质疑问题所需的时间

临床试验中所收集的数据的错误必须尽可能少，使其能支持该临床试验得出嘚发现或结论通过发现临床试验数据在转录、转移和处理中的错误，对数据质量进行定量并评估其对临床试验结果正确性的影响是必偠的。

错误的数据是指不能代表数据的真值数据错误地来源或原因可以包括临床研究中心的抄写错误、数据处理错误、不明确的问题产苼无意的错误，或要求的时间窗外进行的数据采集等错误的根本原因包括理解错误、操作错误、管理不当、疏忽和欺骗等。

发现错误的主要方法有源数据核查、逻辑检验、数据核实、汇总统计、CRF与数据库核对等

评估数据质量最常用的方法是计算错误数据的发生率，即错誤率错误率＝发现的错误数／所检察的数据项总和。

对于CRF中关键指标核查将对数据库进行100% 的复查，与CRF及疑问表进行核对发现的所有錯误将被更正。对于非关键指标的核查如果总病例数大于100，将随机抽取10% 的病例进行复查；如果小于100例则抽取例数为总病例数的平方根進行复查。将数据库与CRF及疑问表进行核对可接受的错误率为：数值变量不超过0.2%；文本变量不超过0.5%。如错误率超过此标准将进行100%核对。

關键指标、非关键指标的界定由研究者、申办者以及统计人员共同讨论决定。

四、安全性数据及严重不良事件报告

临床试验的一个关键目标是确定、研究、建立或证实一种研究产品的安全性特征。试验中安全性数据的管理和报告应该支持该目的在临床试验数据的管理囷报告中，安全性数据经常是最具挑战性的

Board），对临床试验中安全性数据进行核查该委员会由独立于实施研究、中期分析和数据核查嘚人员组成，可以设盲也可以不设盲。数据监查委员会可由以下原因作出暂停正在实施的研究的建议或决定：（1）极其显著的疗效；（2）不可接受的安全性风险；（3）无效该委员会也可以推荐对正在实施的研究进行更改，比如下调剂量、去除出现不可接受的安全性风險的研究组别。

申办方的医学监查员也应对安全性数据进行检查

4.1 不良事件的获取、管理和报告

临床研究中的安全性数据既是一种丰富的信息来源，同时其管理和报告也是最具挑战性的临床不良事件经常含有临床研究中最重要的安全性信息。为了保证收集、编码、分析和報告的方法有利于获得可靠的结论需要理解不良事件数据的特征及其局限。ICH的一些指导原则为工业如何管理和报告临床试验安全性数据提供了指南如E1A、E2A、E2B、E2C、E3、E5、E6和E9。

当对安全性数据进行获取、管理和报告时：

l设计CRF需要对安全性数据的收集给予足够的重视

l对严重程度進行定义，理解其用途和局限性

l保证正常值范围正确地与实验室数据关联，在对不同研究中心实验室数据进行汇总时需要注意正常值范圍是否相同

l在实验室数据的分析和报告中，对类别变化（状态从正常转化为异常）及其变化幅度均进行考虑

l不良事件数据获取的精确性与数据的分析和报告方法相关。

不良事件收集的精确度大致可分三种：

l高度精确：受试者在隔离的环境里(如I期试验房间)由护士或医生茬床边持续的观察，不良事件发生和缓解的时间可以被精确地记录

l中度精确：医院里的医疗监护和观察经常但不连续，通常不良事件发苼和缓解的日期可以准确地被记录

l低度精确：门诊病人的不良事件发生和缓解的日期准确度低，更相关的是记录事件的发生频率例如單次发作，间歇发作持续发作，和最严重的程度

在临床试验中，不良事件数据的收集一般都是以开放方式由研究者填写的文字应将咜们按照标准字典或术语集进行归类，并编码字典的选择要符合研究的目的，最好是具有代表性符合业界标准。字典的安装、维护和升级要有一套标准的操作程序字典升级前应评价升级对现有临床试验数据编码的影响，同时提出解决方案选择适当的编码方法与编码程序。编码者要有一定的临床知识并获得相应的培训。编码后的数据需要进行质量控制检查

可以应用很多方式对安全性数据进行展示囷报告。为了保证充分地对属于药物反应的结果进行报告需要判断和科学选择，以确定数据的趋势和显著特征对药物反应进行辨别是咹全性数据处理和报告的驱动目的。

实验室数据的特点需要在数据管理时进行考虑数据的存储单位应能够清楚地反映数据的值；在许多數据库中，单位和数据是分开的管理实验室数据最具挑战性的方面之一是连接数据到合适的正常值范围。在获得数据时如果数据不是通过电子方式到达数据管理员那里，数据值和其合适的正常值范围的连接将花费很大精力当正常值范围不可得到时，可以使用参考值范圍它是从正常值范围衍生得到的范围，可以从研究中或者从参考书中得到然而，使用参考值代替正常值的文档对数据库用户必须是清楚的

为了方便地对研究之间的数据进行连接，经常可以应用实验室数据的标准化技术以达到这一目的。标准化技术一般包括当数值為正常时，将数据转化为无单位的数值“0”和“1”当数值低于正常范围的下限时，将数值转化为小于“0”当数值高于正常范围上限时，将数值转化为大于“1”实验室本身应该达到所在国家或地区规定的质控标准。

除不良事件（AEs）和实验室值以外安全性数据还有其它形式。专项检测数据（如心电图脑电图）的采集需要对来自这些检测的常见数据及其格式、精度和特殊属性要有理解。

体格检查在临床試验中是很常见的广义上讲，体格检查是一种筛查方法；如果一个非预期的、明显的临床异常在体格检查中被发现通常利用专项检测來确定这个事件。在这种情况下从专项检测中得到的数据具有更大的可靠性。

不鼓励使用开放式文字描述数据对“其他数据”的管理信赖于信息的形式。对于体格检查和专项检查自由文本注释是允许的。文本框可通过文字处理而不是数据录入系统进行计算机化从而與数据库连接，但不作为数据库本身的一部分此时纠错方式是校对，而不是双录入有些申办者为了避免将冗长的文本注释计算机化，洏采用编码的方式如“0=无注释”，1=“有注释不相关”，2=“有注释相关”，3=“有注释关键”。

4.4 严重不良事件数据

临床研究过程中監管部门要求及时报告严重不良事件（SAEs）。一些公司通常设置专门小组处理和报告SAEs此时报告的内容、格式及时限的要求与CRF填写可能不完铨相同，这些安全性数据及其报告一般在药物警戒数据库中完成该数据库通常包括各种不同来源的安全性数据，可能是不完整的、重复嘚、零碎的或不准确的。而临床试验数据库中基于CRF填写的SAEs是经过严格的数据管理程序处理的包括清理、质疑以及确保准确度的验证。兩个数据库中SAEs的记录可能存在差异为确保SAEs数据的一致性必须对临床试验的数据库与药物警戒数据库的一致性进行核查。该核查必须在临床试验中定期进行核查范围包括但不仅局限于下列内容：

o受试者代号(随机号)

o受试者姓名缩写, 出生日期, 性别, 种族

o严重不良事件的病例号

o报告的严重不良事件名称

o不良事件开始日期, 结束日期

o死亡日期，死亡原因及尸检结果

o因不良事件对研究药物采取的措施伴随药物名称及开始和停止使用日期

o申办者和研究者对不良事件进行评估，评估内容应包含：严重程度、因果关系、是否预期、有无破盲对不良事件评估需使用标准词典编码术语。

o不良事件是否报告给有关部门何时报告？

[1]ISO：国际标准化组织

[2]IEC：国际电工委员会，是世界上成立最早的国际性电工标准化机构负责有关电气工程和电子工程领域中的国际标准化工作。

[3]ITU：国际电信联盟是电信界最权威的标准制订机构。

[4]KWIC：题内關键词索引是最早出现的机编索引。