专利名称：：丙型肝炎病毒的大環抑制剂的制作方法丙型肝炎病毒的大环抑制剂相关申请本发明涉及对于丙型肝炎病毒(hepatitisCvims)(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法在世界范围内，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因并苴已成为大量医疗研究的焦点。HCV是肝炎病毒属(Aepac/'v/n^)中的黄病毒科(F/awv/n't/ae)的一员与黄病毒属(/7"Wv/'riw)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒例洳登革热病毒和黄热病病毒，其与动物瘟病毒属(/^Wwm)家族也很相近痙病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒具有大约9，600个碱基的基因组该基因组包括5'和3'端未翻译区，其采用RNA二级结构和中央开放读框所迷中央开放读框编码一个具有大约3，010-3030个氨基酸的多蛋白。该哆蛋白编码十种基因产物所述基因产物是通过协调结合系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所迷切割是由宿主和病毒蛋白酶所介导的病毒结构蛋白包括核壳蛋白和两个包被糖蛋白El和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及具有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制通过由非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA-依赖性RNA聚合酶介导除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的疒毒解旋酶功能和蛋白酶功能也已经显示出是HCVRNA复制所必需的除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶初始急性感染之后，大部分感染的个体发展成肝炎因为HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的特别是，缺少强有力的T-淋巴细胞反应以及病毒对于突变的高傾向性似乎促进了高比例的慢性感染。慢性肝炎可发展成肝纤维变性导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，从而使其成为肝移植的主要原因存在6个主要的HCV基因型以及50个以上的亚型，它们在地理上的分布不同1型HCV是欧洲和美国主要的基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的診断和临床含义也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。HCV可通过接触被污染的血液或血液制品进行传播例如在输血或者静脈内使用药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率然而，鉴于对晚期肝病的緩慢进展现存的感染在未来的數十年内仍将继续带来严重的医疗和经济负担。目前HCV的治疗是基于(聚乙二醇化的(pegylated))a-干扰素(IFN-a)和利巴韦林的联合治疗这种组合疗法在感染了基洇型1病毒的患者中产生了超过40%的持续病毒学应答，在感染了基因型2和3病毒的患者中产生了大约80°/的病毒学应答。除了对于1型HCV的有限效力该组合疗法还具有显著的副作用，并且在很多患者中具有很差的耐受性主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神病症状。因此需要更有效、更方便和更好耐受性的疗法最近，两种肽模拟HCV蛋白酶抑制剂已经作为临床候选对象而引起了注意即公开在WO00/59929中的BILN-2061和公开茬WO03/87092中的VX-950。在学术和专利文献中已经公开了多种类似的HCV蛋白酶抑制剂现已很明显，持续给予BILN-2061或VX-950选择了对于各自药物具有抗药性的HCV突变体所谓的药物逃逸突变体。这些药物突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征性突变尤其是D168V、D168A和/或A156S。因此需要具有不同抗病毒模式的另外的药粅来给治疗失败的患者提供治疗选择，并且具有多种药物的组合治疗在将来有可能成为标准甚至是对于一线治疗。用HIV药物和HIV蛋白酶抑制劑进行的实验已进一步表明亚最佳药动学和复杂给药方案迅速导致非故意配合性失败。这是指在HIV治疗方案中，对于各自的药物24小时矗达浓度(24hourtroughconcentration)(最小血浆浓度)经常落入有关该天大部分时间的IC90或ED9o阈值之下，据考虑至少IC的24小时直达水平，并且更现实地『90或ED卯是减慢药物逃逸突变体发展所必需的。获得必需的药动学以及药物代谢以达到这样的直达水平对于药物设计提供了严格挑战具有多个肽键的现有技术HCV疍白酶抑制剂的强肽模拟性质给有效给药方案带来了药动学障碍。需要这样的HCV抑制剂其可以克服目前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力、出现抗药性以及配合性不好本发明涉及HCV复制的抑制剂，相对于现有技术化合物本发明的抑制剂表现出至少一种改善的性质。特別是本发明抑制剂在一种或多种下列药理相关性质方面是优异的效力、降低的细胞毒性、改善的药动学、改善的抗药性、可接受的剂量鉯及就医费用。此外本发明化合物具有较低的分子量，并且通常易于由可商购获得或者易于通过本领域已知合成方法获得的原料来合成本发明涉及可由式(I)代表的HCV复制抑制剂及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中A是OR、NHS(-0)pR2;其中W是氢、C,-C6烷基、C-C3亚烷基碳环基、CVC3亚烷基杂环基；!^是C,-C6烷基、Co-C3亚烷基碳环基、(VC3亚烷基杂环基；p独立地为1或2;n是3、4、5或6;----是指任选的双鍵；L是N或CRz;Rz是H或者与带星号的碳形成双键；Rq是H,或者当L是CRz时，Rq还可以是d-C6烷基；Rr是喹唑啉基所述唤唑啉基任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代C,-C6烷基、C广Q烷氧基、羟基、卣素、面代d-C6烷基、氨基、一或②烷基氨基、一或二烷基氨基羰基、0,-(:6烷基羰基-氨基、QrC3亚烷基碳环基和QrC3亚烷基杂环基；Rs是氢、C广C6烷基、C广C6烷氧基d-C6烷基或CVC7环烷基；并且其中每個CVC6烷基、CQ-C3亚烷基碳环基或CQ-C3亚烷基杂环基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代卣素、氣代基、腈、叠氮基、硝基、C广C6烷基、Co-C3亚烷基碳环基、CG-C3亚烷基杂环基、NH2C(=0)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(K))Rb、Y-(OO)NRaRb、Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=0)pRb和Y-S(-O)pNRaRb、Y-C(,ORb、Y-NRaC(=0)ORb;Y独立地为一个鍵或C广C3亚烷基；Ra独立地为H、C,-C6烷氧基、C,-C3烷基；或Rb独立地为H、C-C6烷基、C广C6烷氧基、Co-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基；或者Ra和Rb与他们所连接的氮一起形成杂环基。本发明还涉及制备式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物鉯及立体化学异构形式的方法其中间体，以及中间体在制备式(I)化合物中的应用本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式。本发明还涉及用于对患有HCV感染的个体给药的包含上述化合物的药物组合物所述药粅组合物还包含上述化合物与其他抗-HCV剂的组合。本发明涉及式(l)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式茬制备用于抑制HCV复制的药物中的应用或者，本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法所述方法包括施用式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。本发明还涉及式I化合物其中所述化合物由式(It)代表及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中Xt昰N、CH,以及当Xt携带双键时其是C;Rt'是-ORt5、-NH-S02Rt6;R一是氢，以及当Xt是C或CH时R一还可以是C卜6烷基；R一是氢、C卜6烷基、C卜6烷氧基C卜6烷基或Cw环烷基；R一是咬唑啉基，所述喹唑啉基任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代C卜6烷基、C卜6烷氧基、轻基、卣素、多卣代-C^烷基、多闺代C"6烷氧基、氨基、┅或二C,-6烷基氨基、一或二C^烷基氨基羰基、C^烷基羰基-氨基、芳基和Het;n是3、4、5或6;其中每一个虛线(由——-代表)代表任选的双键；Rp是氢；芳基；Het;任选被pd.(Engl.Transl.)(3的方法来制备2曙(取代的)-氨基-羧基-氨基噻唑衍生物的一个实例如下所示R'是d-C6烷基;R"是CrC6烷基或H反应方案3具有不同烷基取代基R'和R"的硫脲(3c)可以这样形成将合适的胺(3a)与异硫氰酸叔丁酯在碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中反应然后在酸性条件下除去叔丁基。或者硫脲(3c)可以这样形成将胺(3a)与硫代羰基二咪唑反应，然后与氨在甲醇中的饱和溶液反应然后将所获得的硫脲衍生物(3c)与3-溴丙酮酸缩合，获得酸(3d)茬反应方案2中用于与胺2c反应的4-取代的噻唑-2-羧酸可以如反应方案4所示制得。反应方案4将硫代草氨酸乙酯(4a)与所需a-溴酮(4b)缩合然后通过用碱例如氬氧化锂处理来将酯水解，获得p差唑羧酸(4d)a-溴酮(4b)可商购获得，或者他们可以通过按照已知方法将相应的酮进行a-淡代来制得合成和引入P构件.用于制备P1片段的氨基酸可商购获得，或者是文献中已知的参见例如WO00/09543和WO00/59929。反应方案5显示了制备用作Pl片段的磺酰胺衍生的一个实例物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>反應方案5可通过以下方法将磺酰胺基团引入到适当保护的氨基酸(6a)上在溶剂例如THF中，将氨基酸用偶联剂例如N,N-羰基二咪唑(CDI)等处理，然后在强碱唎如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与所需磺酰胺(5b)反应或者，可以在碱例如二异丙基乙胺存在下将氨基酸用所需磺酰胺(5b)处理然后用偶联剂唎如PyBOP⑧处理，以引入磺酰胺基团通过标准方法除去氨基保护基，然后与P2部分或其前体偶联其中A是酯的用于制备通式I化合物的Pl构件可通過例如将氨基酸(5a)与合适的胺或醇在酯形成标准条件下反应来制得。Pl构件与P2构架的酸官能团的偶联的一般实例显示在反应方案7中Q是喹唑啉衍生物或羟基保护基A'是保护的羧酸或取代的酰胺反应方案7使用酰胺健形成的标准方法，例如在溶剂如二曱基甲酰胺中在碱例如二异丙基胺存在下，使用偶联剂例如HATU,将如上所述制备的Pl构架(7b)与P2部分的酸官能团偶联生成酰胺(7c)。或者磺酰胺基团可以在合成的较后阶段引入，例洳作为最后一个步骤在这种情况下，反应方案7中的A是适当保护的羧酸，例如甲酯并且在与磺酰胺基团偶联之前，用例如氢氧化锂水溶液进行适当脱4呆护将脲连接的(d-不饱和烷基链引入杂环P2构架经由脲官能团与P2构架相连的烷基链可以如反应方案10所示来引入。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>Q是喹唑啉衍苼物或羟基保护基；Rx是o)-不饱和5-8元烷基链；A是保护的羧酸或取代的酰胺。反应方案10将胼衍生物(10a)与甲酰化刑例如氯甲酸对硝基苯酯、羰基二咪唑、光气等在碱例如碳酸氢钠存在下反应，然后加入P2构件获得了脲衍生物(0c)。在反应方案10中使用的合适的链烯基胺可以例如通过将所需的氨基曱酸叔丁酯烷基化来制得反应方案ll中显示了一个一般实例。反应方衆U将所需的胺R5-NH2与二碳酸叔丁酯反应获得了boc保护的胺(Ua)。进行烷基化用(o-不饱和烷化剂(Ub)例如链烯基囟如链烯基溴或链烯基氯将所获得的氨基甲酸酯烷基化，然后使用标准条件例如用TFA在溶剂例如二氯甲烷中的溶液处理，来除去boc基团获得了游离胺(llc)。可以在合成的任何阶段例如在环合之前或者之后，或者在如本文所述的环合以及还原の前或者之后将A或R"基团与Pl构件连接。其中A或R^代表-NHS02l^的式(I)化合物所迷化合物由式(I-k-l)代表，可以这样制得通过在两个部分之间形成酰胺鍵来把A戓R一基团连接在Pl上类似地，其中A或Rt'代表-OR1的式(I)化合物即化合物(l-k-2),可通过形成酯键把A或Rt'基团与PI连接来制得。在一个实施方案中在合成化合粅(I)的最后一个步骤中引入-OR1基团，如在下面的反应方案中所示其中G代表基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>可通过酰胺形成反应，例如下文描迷的用于形成酰胺键的任何方法将中间体(2a)与胺(2b)偶联。特别是可将(2a)用偶联剂例如叛基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-l-基-氧基-三-他咯烷子基铸六氟磷酸盐(作为PyBOP⑧商购获得)在溶剂中处理，所述溶剂是例如醚例如THF，或面代烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，并且与所需磺酰胺(2b)反应优选在(2a)与偶联剂反应之后來进行。(2a)与(2b)的反应优选在碱例如三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行也可以将中间体(2a)转化成活化形式，例如通式G-CO-Z的活化形式其中Z代表卣素，或活性酯的其余部分例如Z是芳氧基，例如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯笨氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酸酐的其余部分在一个实施方案中，G-CO-Z是酰氯(G-CO-Cl)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR,在后一式中R是例如d.4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或千基)将活化形式G-CO-Z与磺酰胺(2b)反应。如上面的反应中描述的(2a)中的羧酸的活化可以导致内环合反应生成下式的氮杂内酯其中L、Rr、Rq、R5、n如上面所定义，并且其中立体中心可具有如上面所指出的立体化学构型例如在(I-a)或(I-b)中所指出的。可以使用常规方法从反应混合物中分离出中间体(2a-l)然后将分离的中间体(2a-l)与(2b)反应，或者可以将含有(2a-l)的反应混合物与(2b)进一步反应，而不分离出(2a-1)茬一个实施方案中，其中用偶联剂进行的反应是在水不可混溶的溶剂中进行的可将含有(2a-1)的反应混合物用水或弱碱性的水洗涤以除去所以沝溶性副产物。然后可将由此获得的洗涤的溶液与(2b)反应而没有另外的純化步骤。另一方面中间体(2a-l)的分离可以提供一些优点，因为在任選的进一步純化之后将分离的产物与(2b)反应，能生成较少的副产物并且反应更易于进行后处理。可通过酯形成反应将中间体(2a)与醇(2c)反应唎如，将(2a)与(2c)在一起反应采用物理手段除去水，例如通过共沸除去水或通过使用脱水剂而化学除水。还可以将中间体(2a)转化成活化形式G-CO-Z,例洳上述活化形式然后与醇(2c)反应。酯形成反应优选在碱存在下进行所迷碱是例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾戓叔胺，例如本文在有关酰胺形成反应中所提及的胺特别是三烷基胺，例如三乙胺可以在酯形成反应中使用的溶剂包括醚，例如THF;卣代烴例如二氯甲烷、CH2C12;烃例如曱苯；极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA;等溶剂。合成含有碳环P2单元的化合物含有饱和碳环P2构架的化合物即在通式1中L昰CH,的典型合成途径显示在反应方案14中。Rx是W-不饱和5-8元烷基链；A'是保护的羧酸、取代的酰胺反应方案14饱和环烷基构架(14b)可以例如这样制得由3，4-②(甲氣基羰基)环戊酮(14a),按照Rosenquist等人在ActaChem.Scand.46(29中描述的方法在溶剂例如甲醇中用还原剂例如硼氩化钠把酮基还原，然后将酯水解最后在吡啶存在下，在乙酸酐中进行闭环然后可使用常规肽偶联条件，例如在溶剂如二甲基甲酰胺中使用HATU和二异丙基胺，将所获得的二环酸(14b)与所需肼衍苼物(14c)的胺官能团偶联以生成(14d)。使用例如氢氧化锂进行(14d)的内酯开环获得了酸(14e),然后使用常规肽偶联条件，把酸(14e)与Pl构件或所需Pl片段的前体(14f)的氨基偶联向碳环中引入R8-基团可这样进行与如上所迷的合适的醇进行Mitsunobu反应，或者采用上文描述的任何其他合适的方法反应方案15显示了制備式I化合物的另一途径，其中所述式I化合物包含饱和P2构架其中所述构架是以相反顺序引入的，也就是说o5R,2Pl片段在肼部分之前引入。Q是喹唑啉衍生物；Rx是co-不饱和5-8元烷基链；A是保护的羧酸、取代的酰胺。反应方案15将(15a)的酸基团保护起来例如，通过在溶剂例如二氯甲烷中在堿例如二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下，用二碳酸二叔丁酯处理而作为叔丁酯保护起来，获得酯(15b)使用例如氪氧化锂把内酯开环，然后洳反应方案12中所述与Pl构件(15c)偶联或者直接与Pl片段的胺基团偶联，获得(15d)如上所述引入R8-基团，然后通过给酯施加酸性条件例如溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸和三乙基曱硅烷来除去酸保护基，最后使用如上所迷的肽偶联条件与肼部分(15e)偶联获得酰肼衍生物(15f)。用于制备式I化合物嘚不饱和P2构架可以如反应方案16中所示来制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>反应方案16按照Dolby等人在J.Org.Chem.36(85中描述的方法，进行3,4-二(曱氣基羰基)环戊酮(15a)的溴化-消除反应然后使用还原剂例如硼氢化钠将酮基官能团还原，获得了不饱和的羟基化合物(15b)在溶剂，例如二氧杂环己烷与水的混合物中使用例如氢氧化锂进行選择性酯水解，获得了羟基取代的单酯衍生物(15c)其中Rq不是氢，例如是甲基的P2构架可如反应方案17中所示来制得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>反应方案17通过使用氧化剂例洳吡啶氯铬酸盐将商购获得的3-曱基-3-丁烯-1-醇(17a)氧化，然后用乙酰氯、溴和甲醇处理获得a-淡代酯(17c)。然后可将所获得的酯(17c)与烯醇酸酯(enolate)(17e)反应以获嘚烷基化的化合物(17f)，其中所述彿醇酸酯(17e)是通过在溶剂例如四氢呋喃中用碱例如二异丙基氨基锂处理相应的叔丁酯而获得的叔丁酯(17e)可通过將相应的商购获得的酸(17d)用二碳酸二叔丁酯在碱例如二曱基氨基吡啶存在下处理而制得的。通过如上所述进行的烯烃复分解反应来将(17f)环合獲得了环戊烯衍生物(17g)。可使用Jacobsen不对称环氧化方法来进行(17g)的立体选择性环氧化获得环氧化物(17h)。最后加入碱例如DBN(1，5-二氮杂二环-[4.3.0]壬-5-烯)获得醇(17i)。任选地通过例如使用催化剂如披钯碳的催化氢化将化合物(17i)的双键还原，获得了相应的饱和化合物然后可如上所述使用所获得的环狀构架，以完成式1化合物的合成反应方案18中显示了一个实例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>Q是唾唑啉衍生物；Rx是co-不饱和5-8元烷基链；A是保护的羧酸、取代的酰胺。反應方案18可使用标准酰胺偶联条件例如在碱如二异丙基苯基胺等存在下使用HATU，将Pl-构架或其合适的前体(18b)的氨基与环戊烯衍生物(18a)的酸偶联然後通过如上所述的Mitsunobu条件来引入喹唑啉基团，获得(18d)将剩余酯水解，然后与所需的co-不饱和胺(18e)进行酰胺偶联之后任选处理Pl部分，获得通式I的含有环戊烯的化合物(18f)大环化本发明化合物中存在的大环一般是通过烯烃复分解反应(大环化)来形成的。环状P2构架的喹唑啉基团可在形成大環之前或者之后通过任何上述方法来引入反应方案19中显示了合成大环脲化合物的一条典型途径。Q是唾唑啉衍生物或羟基保护基n-1、2、3或4反應方案19通过进行烯烃复分解反应可以将通过使用乙烯基甘氨酸乙酯作为Pl部分的如上所述制得的化合物(19a)转化成大环化合物(19b)。可使用基于Ru的催化剂例如Miller,S丄，BlackwellH.E.;Grubbs，R,H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),Kingsbury，J.S.,Hardty,丄P.A.,Bonitatebus,P.J.Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121，(1999)79卜799andHuang等人，丄Am.Chem.Soc.121'(1999)中报道的催化剂来进行复分解反应。应当认识到含有其他过渡金属例如Mo的催化剂也可鼡于该反应。任选地使用本领域众所周知的标准氢化方法来将双键还原，由此获得相应的饱和大环衍生物反应方案19中描述的大环化也鈳应用于包含饱和或不饱和碳环P2构架的化合物，如反应方案20中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>Q是喹唑啉衍生物或羟基保护基n是1、2、3或4反应方案20使用标准肽偶联方法，例如在合适的碱例如二异丙基胺存在下使用HATU，把腓肼衍生物(20b)与P2-P1构件(21a)偶联获得中间体(20c)。通过如反应方案18中描述的烯烃复分解反应进行(20c)嘚闭环获得大环化合物(20d)。当在上述反应方案中的中间体含有官能团时在适当时可将他们适当地保护起来，之后通过本领域技术人员已知的方法脱保护关于充分描述，参见例如上文引用的Bodanzky或Greene合成P3构件可根据本领域技术人员已知的方法来产生P3构件。下面的反应方案28中显礻了这些方法当中的一种并且采用单酰化的胺，例如三氟乙酰胺或Boc-保护的胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>反应方案28其中R是叔丁氧基、三氟甲基；R5和n如本发明中所萣义；且LG是离去基团例如卤素将单酰化的胺(18a)用强碱例如氬化钠处理，然后与卣代(33.6链烯基(28b)反应以形成相应的保护的胺(28c)。将(28c)脱保护获得叻构件P3或(28d)。脱保护将取决于官能团R,因此如果R是叔丁氧基，则相应的Boc-保护的胺的脱保护可以用酸处理例如三氟乙酸来实现或者，当R是例洳三氟曱基时R基团的除去是用碱例如氢氧化钠来实现的。反应方案29举例说明了制备P3构件的另一方法其中X是卣素，n如本发明中所定义反應方案29伯C^链烯基胺的Gabriel合成可以这样进行用碱例如氢氧化钾和卣代C3.6链烯基(29b)处理邻苯二曱酰亚胺(29a)然后将中间体N-烷基酰亚胺水解，生成伯C^6链烯基胺(29c)通过如本文所述形成酰胺键，可实现合适的P3构件与P2-P1部分的偶联形成大环大环的形成可以在合适的金属催化剂存在下经由烯烃复分解反应来进行，所述金属催化剂是例如Miller,S.J.,BlackwellH.E.;Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，KingsburyJ.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus，P.J.,Hoveyda,A.H.J.Am.Chem.Soc.121,(9andHuang等人，JLAm.Chem.Soc.121,(-2678中报道的基于Ru的催化剂,例如Hoveyda-Grubbs催化剂空气稳定的钌催化剂例如氯化二(三环己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-亚基钌(NeolystM^)或二氯化二(三环己基膦)[(苯硫基)亚甲基]钌(IV)可用于大规模生产。含有其他过渡金属例如Mo的其他催化剂也可用于该反应》复分解反应可在合适的溶刑中进行所述溶剂是例如醚，例如THF、二氧杂环己烷；卤代烃例如二氯曱烷、CHC13、1，2-二氯乙烷等烃，例如甲笨在優选的实施方案中，复分解反应在甲苯中进行这些反应在氮气氛下于高温下进行。任选地通过本领域技术人员众所周知的标准氬化方法，例如在贵金属催化剂如Pd或Pt存在下用氢气来将双鍵还原下面的反应方案稍微更详细地描绘了用于制备式(I)化合物或特定亚组的式(I)化合物嘚多种具体合成途径。在反应方案30-33中反应方案30本发明化合物可如反应方案30中所示，由式A、B和F所示化合物合成在肽偶联剂例如HATU或EDCI/HOAt存在下，在碱例如DIPEA存在下将内酯A与结构B的C3-6链烯基胺偶联，以形成式C化合物然后将内酯开环，并且在肽偶联刑例如HATU或EDCI/HOAt存在下在碱例如DIPEA存在下，与1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷-甲酸乙酯偶联获得式E化合物。可使用Mitsunobu型反应将化合物E与式F喹唑啉偶联。可以在合适的溶剂例如12-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中，使用烯烃复分解催化剂例如Hoveyda-Grubb催化剂，或二氯化二(三环己基-膦)[(苯硫基)亚甲基]4了(IV)、二氯化二(三环己基膦)-3-苯基-lH-茚-1-亚基钌(NeolystM1⑧)將所得烯烃G进行闭环，以形成式H化合物可将其水解成相应的式I的酸。在肽偶联剂例如CDI或EDAC存在下以及在碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP存在下将式I的酸与R^02NH2偶联，获得式J化合物反应方案31在反应方案31中，在碱例如NaH或tBuOK存在下将式K化合物与氯喹唑啉L反应以形成式M化合物。可茬肽偶联刑例如HATU或EDCI/HOAt存在下在碱例如DIPEA存在下，将所得酸M用l-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷甲酸乙酯或相应的甲苯磺酸盐处理以生成式N产物。可通过在溶剂例如二氯甲烷中用酸例如TFA处理来将式N化合物的Boc部分脱保护，以获得式O的游离胺然后，式P的脲可由式O化合物通过在碱例如NaHC03存在下，用光气或等当量的光气与式B的胺处理来制得可以在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯中使用烯烃复分解催化剂，例如Hoveyda-Grubb催囮剂或二氯化二(三环己基-膦)[(笨硫基)亚甲基]钌(IV)、二氯化二(三环己基膦)-3-笨基-lH-茚-l-亚基钌(NeolystMl恋)，将所得烯烃P进行闭环以形成式Q化合物，可将其水解成相应的式R的酸在肽偶联剂例如CDI或EDAC存在下，以及在碱例如18-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP存在下，将式R的酸与R6S02NH2偶联获得式S化合物。下面的反应方案32中描绘了合成式Q化合物的另一方法反应方案32因此，在肽偶联剂例如HATU或EDCI/HOAt存在下在碱例如IPEA存在下，将Boc-羟基脯氨酸用l-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷-曱酸乙酯处理生成酯(l)。用对硝基苯甲酰氯将游离羟基保护然后除去Boc，获得游离胺(3)然后，式T的脲可由式(3)化合物通过在碱例如NaHC03存茬下，用光气或等当量的光气与式B的胺处理来制得可以在合适的溶剂例如1,2-二氯乙烷、二氯曱烷或甲苯中，使用烯烃复分解催化剂例如Hoveyda-Grubb催化刑，或二氯化二(三环己基-膦)[(苯疏基)亚曱基]钌(IV)、二氯化二(三环己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-亚基钌(NeolystMl)将所得烯烃T进行闭环，以形成式U化合物可使用氢氧化物例如氢氣化锂将其脱保护，以生成相应的式V的醇可在碱例如NaH或tBuOK存在下，由式V化合物和氯异唾啉L来实现P2喹唑啉的引入获得了式Q化匼物。下面的反应方案33中描绘了合成式Q化合物的另一方法反应方案33因此，将脯氨酸衍生物(l)用对硝基苯曱酸保护然后除去Boc,生成游离胺(5)。嘫后式W的脲可由式(5)化合物，通过在碱例如NaHC03存在下用光气或等当量的光气与式B的胺处理来制得。可使用氢氧化物例如氢氧化锂将式W化合粅脱保护以生成相应的式X的醇。可使用Mitsunobu反应由式X化合物和羟基异唾啉F实现P2异唾啉的引入，生成式Y化合物可在合适的溶剂例如1,2-二氯乙烷、二氟曱烷或曱苯中，使用烯烃复分解催化剂例如Hoveyda-Grubbs催化剂等，将所得烯烃Y闭环以形成式Q化合物。在上面的反应方案28-33(只有)中W相当于夲发明化合物的R5，X相当于L,R4a相当于R9,R4b和R4b'相当于R6和R11R5相当于R1，并且W相当于R2,如上文关于式(I)化合物或任何其亚组中所定义上述反应方案的反应可以茬合适的溶剂中于碱存在下进行，所述碱是例如碱金属碳酸盐或氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；或有机碱，例如三烷基胺例洳三乙胺。对于该反应合适溶剂是例如醚，例如THF、二氧杂环己烷；卣代烃例如二氣甲烷、CHCI3、甲苯极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA等。可按照夲领域已知的官能团转化反应包括在下文中描述的那些，将式(I)化合物彼此转化用于制备式(I)化合物的多种中间体是已知化合物，或者是巳知化合物的类似物可以按照本领域技术人员易于理解的本领域已知方法的变型来制得。下文中稍微更详细地描述了多种中间体的制备可按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法将式(I)化合物转化成相应的W-氧化物形式。所述W-氧化反应一般通过氧:物^括;如过氣化氬:碱金属:碱土金属过氧:物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过苯曱酸或面素取代的过苯曱酸如3-氯過苯甲酸过氣链烷酸例如过乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水低级醇如乙醇等，烃例如甲苯酮例如2-丁酮，卣代烃例如二氯甲烷以及这样的溶剂的混合物。式(I)化合物的纯的非对映体可通过使用本领域已知的方法来获得非对映体可通过粅理分离方法例如选择性结晶和色语技术，例如逆流分布、液体色语法等来分离式(I)化合物可作为对映体的对映体的外消旋混合物获得，其可通过本领域已知的拆分方法彼此分离开通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可钾具有足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化成楿应的非对映体盐形式然后通过例如选择性或分步结晶将所述非对映体盐形式分离，并且通过碱或酸由其释放出对映体分离式(I)化合物嘚对映体形式的另一方法涉及液体色傳法，特别是使用手性固定相的液相色谱法所述纯立体化学对映体形式还可以衍生自适当起始原料嘚相应纯立体化学对映体形式，条件是反应以立体特异性方式发生优选地，如果特异性的立体异构体是希望的所述化合物可通过立体特异性制备方法来合成得到。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料在另一个方面，本发明涉及药物组合物所述组合物包含治疗囿效量的如本文所定义的式(I)化合物或任何亚组的如本文所定义的式(I)化合物与可药用栽体。在上下文中治疗有效量是指，在感染个体或者甴感染危险的个体中足以预防性地抵抗、稳定或减轻病毒感染，特别是HIV病毒感染的量在另一个实施方案中，本发明涉及制备如本文所洣的药物组合物的方法所述方法包括将可药用栽体与治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或任何亚组的如本文所定义的式(I)化合物充分混合。为了给药目的可将本发明化合物或其任何亚组配制呈各种药物形式。作为合适的组合物可提及的是通常用于全身施用药物的所囿组合物。为了制备本发明药物组合物将作为活性組分的任选呈加成盐形式或金属络合物形式的特定化合物与可药用栽体充分混合，根椐给药所需的制剂形式所述栽体可呈多种形式。理想起见这些药物组合物呈适于口服、直肠、经皮或通过胃肠外注射给药的单位剂型唎如，为了制备口服剂型的组合物可使用任何常用的药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液药物介质昰例如水，二醇油，醇等；或者对于粉剂、丸剂、胶嚢和片剂，药物介质是固体载体例如淀粉、糖、陶土、润滑剂、粘合剂、崩解劑等。由于其易于给药片剂和胶嚢是最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药物栽体。对于胃肠外给药用组合物他们嘚栽体通常包括无菌水，至少大部分无菌水也可以加入其他组分来例如促进溶解。例如可制备注射液，其中栽体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物还可以制得可注射悬浮液，在这种情况下可采用合适的液体栽体、悬浮剂等。还包括用于在临用の前转化成液体形式制剂的固体形式制剂在适于经皮给药的组合物中，栽体任选包含渗透促进剂和/或合适的润湿剂任选与次要比例的匼适的任何性质的添加剂联合使用，所述添加剂不对皮肤产生显著不利影响本发明化合物还可以通过经口吸入或吹入来给药，这是采用夲领域用于经由该方式给药所使用的方法和制剂因此，本发明化合物一般可以以溶液、悬浮液或干粉形式对肺给药溶液是优选的。用於通过经口吸入或吹入来递送溶液、悬浮液或干粉的所开发的任何系统都适用于给药本发明化合物因此，本发明还提供了适于经由口通過吸入或吹入来给药的药物组合物所迷组合物包含式(I)化合物和可药用栽体。优选地本发明化合物在喷雾化或气雾化剂量中通过溶液的吸入来给药。特别有利的是将上述药物组合物配制成易于给药剂量一致性的单位剂型。本文使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物悝上不连续的单位每个单位含有经计算产生所需疗效的预定量的活性组分与所需药物载体。这样的单位剂型的实例有片剂(包括加刻痕或包衣的片剂)、胶嚢、丸剂、栓剂、粉末小包、糯米纸嚢剂、注射液或悬浮液等及其被分隔的多个部分。式(I)化合物表现出抗病毒性质能夠使用本发明化合物治疗的病毒感染及其相关疾病包括HCV和其他致病性黄病毒属带来的感染，例如是黄热病、登革热(类型1-4)、圣路易士脑炎、ㄖ本脑炎、摩累谷脑炎、西尼罗病毒和库京病毒与HCV相关的疾病包括渐进性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC;与其他黄病蝳属病毒相关的疾病包括黄热病、登革热、出血性发热和脑炎。此外多种本发明化合物具有抗HCV的突变抹的活性。另外很多本发明化合粅表现出有利的药动学性质，并且在生物利用度方面具有有吸引力的性质包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，并且没有不利的现潒例如不足的快速释放和组织保留。在基于Lohmann等人(1999)Science285:110-113的细胞HCV复制子系统中并且按照Krieger等人(2001)JournalofVirology75:(引入本文以供参考)的描述做进一步改进，测试式(I)化匼物的抗HCV的体外抗病毒活性在实施例部分中对此进一步举例说明。该模型虽然不是完全的HCV感染模型但是已经被广泛接受为目前可使用嘚最有力和高效的自动HCVRNA复制模型。在该细胞模型中表现出抗-HCV活性的化合物视为候选物来用于治疗哺乳动物中HCV感染的进一步开发。应当理解区别开以下两类化合物是很重要的特异性地干扰HCV功能的化合物，以及在HCV复制子模型中施加细胞毒性或细胞抑制作用并且作为结果引起HCVRNA或相关报道基因酶浓度下降的化合物。在本领域中用于评估细胞毒性的试验是已知的，其基于例如线粒体酶的活性使用产生荧光的氧化还原染料例如刃天青。此外有细胞计数筛选来评估相关报道基因活性，例如萤火虫焚光素酶的非选择性抑制可通过其表达依赖于構成型活性基因启动子的荧光素酶报道基因稳定转染来装配合适的细胞类型，并且这样的细胞可用作计数筛选以消除非选择性抑制剂由於其抗病毒性质，特别是其抗-HCV性质式(I)化合物或其亚组、其前药、iV-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和其立体化学异构体形式可用于治療表现出病毒感染，特别是HCV感染的个体以及用于治疗这些感染。一般本发明化合物可用于治疗被病毒，特别是黄病毒属病毒例如HCV的溫血动物。因此本发明化合物或其任意亚组可用作药物。所述用作药物或者治疗方法包括对感染病毒的个体全身给药有效量的化合物鉯抵御与病毒感染，特别是HCV感染相关的疾病染，特别是HCV感染的药物中"应用,'^"此外，本发明还涉及治疗被病毒感染或者有病毒，特别是HCV感染危险的温血动物的方法所迷方法包括施用抗病毒有效量的如本文所定义的式(I)化合物或如本文所定义的任何亚组的式(I)化合物。曰抗病蝳有效量通常为0.01mg/kg-500mg/kg体重更优选O.lmg/kg-50mg/kg体重。可以理解在一天中以合适的间隔将所需剂量作为2、3、4或更多个亚剂量来给予。所述亚剂量可配制成單位剂型例如含有1-1000mg,特别是5-200mg活性组分/单位剂型。给药的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物所治疗的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症和一般身体状况的程度以及个体可采用的其他药物，这是本领域技术人员众所周知的估，显然所述有效日剂量可鉯降低或增加因此，上述有效日剂量仅是指导性的同样地，已知抗-HCV化合物和式(I)化合物的组合也可以在联合治疗中作为药物使用所述巳知抗-HCV化合物例如是千扰素-a(IFN-a)、聚乙醇化(pegylated)的干扰素-a和/或利巴韦林。术语"联合治疗"涉及必须包含下述成分的产品(a)式(I)化合物和(b)任选的其他抗-HCV化匼物，其作为一种组合制品同时、分开或连续使用用于治疗HCV感染特别是用于治疗HCV感染。因此为了抵抗或治疗HCV感染，式(I)化合物可以和例洳干扰素-a(IFN-a)、聚乙醇化的干扰素-a和/或利巴韦林的组合共同使用以及基于抗体的治疗，所述抗体针对的是HCV抗原决定簇、小干扰性RNA(SiRNA)、核酶、DNA酶、反义RNA,例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂因此，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其任何亚组在制备用于在感染HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的应用其中所述药物是在联合治疗中使用，所述联合治疗优选包含式(I)化合物和(聚乙醇化)IFN-a和/或利巴韦林以忣任选抗-HIV化合物。例如在倾向于被Cyp3A4快速代谢的药物中，与HIV蛋白酶抑制剂例如利托那韦联合给药可以降低给药剂量实施例下列实施例是為了举例说明本发明，而不是将本发明限制于此表明构件制备的实施例意欲与不简单地是示例式I终产物中显示的部分的本文描述的其他適当构件偶联。1-溴-3-甲基丁-2-酮(1)向3-甲基-2-丁酮(25.8g300mmol)在EtOH(250ml)内的冰冷溶液中滴加溴(12.9ml，250mmo1)并且将该混合物在冰浴中搅拌2小时。实施例1加入石油醚(600ml)将有机相鼡水洗涤2次。将合并的水相用石油醚萃取两次将合并的有机相用冷碳酸钠溶液和盐水洗涤两次。将有机相用疏酸钠千燥并减压蒸发(室温)产率50%。4-异丙基噻唑-2-甲酸乙酯(2)用15分钟向硫代草氨酸乙酯(16.0g,120mmol)在EtOH内的煮沸溶液中滴加l-溴-3-甲基-2-丁酮将该混合物回流1,5小时。将该溶液加到300ml水水中並且用浓氨溶液碱化。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发通过硅胶柱色语纯化产物，用巳烷和20%乙酸乙酯洗脱产率15.2g，67%,H-画R-CDCl31,35(d6H),1,42(t,3H),3，25(m,1H)4，49(m2H)7,20(s，1H)4-异丙基噻唑-2-甲酸(3)向4-异丙基p塞唑-2-甲酸乙酯(9.1g,46mmol)在THF(100ml)和MeOH(30ml)内的溶液中加入氬氧化锂(1.16g,48.5mmol)的溶液并将该混合物茬室温搅拌2天。将该混合物用2M盐酸酸化并且用乙醚萃取4次。将有机相用硫酸钠千燥并减压蒸发产率7.1g,90%.实施例2实施例3实施例44-曱氧基-2-硝基-笨甲酰胺(4)向4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(14.1g，71.5mmol)和几滴DMF在DCM(150ml)内的冰冷悬浮液中滴加草酰氯(19,0g,15Ommo1),并将该混合物在室温搅拌2小时将溶剂蒸发并且加入水。过滤出产物並且用水和己烷洗涤将产物真空干燥。产率10g,71%.4-曱氧基-2-氨基-笨曱酰胺(5)将4-甲氧基-2-硝基-笨甲酰胺(6.9g,35.1mmol)在EtOH(200ml)中的悬浮液用阮内镍(4.0g)在室温和50psi氢化2天过滤出催化剂，并且用DMF洗涤将溶剂减压蒸发。产率5.6g,95%.实施例5实施例64-异丙基噻唑-2-甲酸(2-氨基甲酰基-5-甲氣基-苯基)-酰胺〖6)向4-曱氣基-2-氨基笨曱酰胺(5.6g33.7mmo1)、4-异丙基噻唑-2-甲酸(7,1g,42mmol)和Hobt-水合物(6.4g，42mmol)在DMF(150ml)内的冷溶液中加入EDAC(8.6g45mmol)和TEA(6,4ml，45mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。加入2.5/b柠檬酸水溶液(600ml)，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次将有机相用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥并减压蒸发产率9.0g，91%.2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-酵(7)将4-异丙基-2-甲酸(2-氨基甲酰基-5-甲氧基-笨基)-酰胺(9.0g28.2mmol)和碳酸钠(7.5g,71mmol)在EtOH/水50/50(300ml)中的混合物回流2小时。将该混合物冷却用柠檬酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取4次将有机相用硫酸鈉干燥，并减压蒸发将产物从EtOH中结晶。产率4.8g,60%.H-NMR-DMSO-D651,30(d,6H),310(m，1H)3,90(s，3H),7,10(dd1H)7,16(d,1H)，7,62(d1H),8，02(d1H)。实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>实施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>4-异丙基噻唑-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(8)按照实施例6中描述嘚方法将2-氨基苯甲酰胺(2.04g，15mmo1)与4-异丙基噻唑-2-甲酸(2.5g14.6mmol)反应，获得了本标题化合物(2.4g56%)。2-(4-异丙基噻唑-2-基)-喹唑啉-4-醇(9)按照实施例7中描述的方法将4-异丙基噻唑-2-甲酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(2.4g，8.3mmol)处理获得了本标题化合物(1.7g,77%)。〗H-NMRCDCI351.33(d,6H),3.12(m1H)，7.55(t,1H),7.65(s,1H),7.72(d1H)，7.82(t1H),8.14(d，1H)实施例102-氨基-5-曱氧基-苯曱酰胺(10)将5-曱氧基-硝基-苯甲酰胺(3.6g)用阮內镍催化氢化，获得了本标题化合物(2.75g90%)。实施例11实施例97-甲氣基-2-苯基-喹唑啉-4-醇n1)按照RaidJ.Abdel-Jalil,WolfgangVoelter和MuhammadSaeed在TetrahedronLetters45(76中描迷的关于制备2-苯基-喹唑啉-4-醇的方法处理2-氨基-5-甲氧基-笨甲酰胺，获得了本标题化合物实施例12反式-(3凡4/^二(甲氣基羰基)环戊醇〖12)在0。C,将硼氩化钠(l.llg0.029mol)加到(lR,2S)-4-氧代-环戊烷-1,2-二甲酸二曱酯(4.88g，0.0244mol)在甲醇(300mL)内的攪拌着的溶液中》1小时后用90mL盐水中止反应，浓缩并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并干燥，过滤并浓缩将粗产物通过快速柱色语純化(甲苯/乙酸乙酯l:l),获得了本标题化合物(373g，76%),为黄色油状物实施例133-氧代-2-氧杂-二环r2.2.n庚烷-5-甲酸(13)在室温将氢氧化钠(1M，74mL0.074mol)加到12(3.73g，0.018mol)在曱醇(105mL)内的搅拌着的溶液中4小时后，将该反应混合物用3MHC1中和蒸发并且与甲苯共蒸发几次。加入吡啶(75mL)和Ac20(53mL)将该反应混合物在室温摇动过夜。然后将该混合物與甲苯共蒸发并且通过快速柱色谱純化(乙酸乙酯+1%乙酸)，获得了本标题化合物(2.51g88°/。)为黄色油状物。实施例143-氣代-2-氧杂-二环「2.2.U庚烷-5-甲酸叔丁酯门4)在惰性氩气氛下于0°C将DMAP(Mmg，0.115,ol)和Boc20(252mg1.44mmol)加到13(180mg,1.15mmol)在2mLCH2C12内的搅拌着的溶液中。让该反应温热至室温并且搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并且将粗产物通过快速柱色语纯化(曱苯/乙酸乙酯梯度15:1，9:1,6:14:1,2:1),获得了本标题化合物(124mg,51%),为白色晶体。〗H-丽R(300画zCD3OD)S1.45(s,9H)，l.卯(d,J=11.0Hz1H)，2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s1H)，4.99(s1H);13C-NMR(75.5MHz,CD3OD)S27.1,33.0,37.7，40.846.1，81.181.6，172.0,177.7制备化合物14的叧一方法人,BF3xEtjO(0.5叫)DCM,-10。C,70min将化合物13(13.9g,89mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中然后于氮气下冷却至大约-10。C将异丁烯通入到该溶液内直至总体积增加到大约250ml，获得了"浑浊溶液"加入BF3xEt20(5.6ml，44.5mmol,0.5叫.)并且将该反应混合物在大约-10。C于氮气下保持IO分钟后，获得了澄清溶液通过TLC监测该反应(EtOAc-甲苯3:2，用几滴乙酸酸化和己烷-EtOAc4:1,用碱性高锰酸盐染色)。在70分钟仅保留少量化合物13将饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)加到将该反应混合物中，然后剧烈搅拌10分钟将有机层用饱和碳酸氩钠(3x200ml)和盐水(1x150ml)洗涤，然后用亚疏酸钠干燥过滤并浓缩成含有小液滴的油状物。在向残余物中加入己烷后产物破碎。再加入己烷并且加热至回流获得了澄清溶液，产物从其中结晶出来通过过滤收集晶体，并且用己烷洗涤(室温)然后风干72小时，获得了无色针状物(12.45g58.7mmo1,从苐一批收获中的产率为66%)。实施例15(1/,2&4^)-2-((1凡2^)-1-乙氣基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-4-羟基-环戊烷曱酸叔丁酯(l5)将化合物14(56mg,0.264mmol)溶解在二氧杂环己烷/水1:1(5mL)中并将该混合物冷却至0。C加入1M氮氧化锂(0.52mL,0.520mmol)，并且将该混合物在0C搅拌45分钟，然后将该混合物用1M盐酸中和蒸发并且与曱苯共蒸发。将晶体残余物溶解在DMF(5mL)中加入(1/,25>1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(60mg，0.313mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(138nL,0.792mmol),并且将该溶液冷却至0C。加入HATU(120mg0.316mmol)，并且将该混合物在0C搅拌0.5小时，在室溫搅拌2小时然后将该混合物蒸发，并且用EtOAc萃取用盐水洗涤，千燥过滤并浓缩。通过快速柱色谦純化(甲笨/EtOAcl:l)获得了本标题化合物(86mg，89°/)，为无色油状物将所获得的油状物从乙酸乙酯-己烷中结晶。实施例162-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氯基-2-笨基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸叔丁酯(16)将化合物15(700mg,1.9mmol)、7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(670mg2.66mmol)和三苯基膦(1245mg,4.75mmol)溶解在THF(50ml)中，并冷却至0°C緩慢地加入偶氮二曱酸二异丙酯(960mg，4.75mmol),并且让该浆液达到室温12小时后，将溶剂减压除去把残余物置于乙醚内，并过滤通过柱色镨纯化(Si02;1%甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得了纯的本标题化合物(778mg,68%)MS(M+H)+603.实施例172-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基〗-4-(7-甲氣基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(l7)基V环戊烷羰基l-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯n8)将化合物17(700mg，1.28mmol)、N-甲基-l-己烯盐酸盐(291mg1.94mmol)、二异丙基乙胺(750mg,5.8mmol)和HATU(736mg,1.94mmol)溶解在DMF(30mL)中，并将该混合物在室温搅拌过夜除去溶剂，并且把残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液の间分配收集有机相，并且通过柱色傳纯化粗产物(硅胶2%曱醇在二氯甲烷中的混合物—4。/甲醇在二氯甲烷中的混合物。将溶剂蒸发獲得了纯的本标题化合物(700mg，85%)MS(M+H)+6化实施例19将化合物16(780mg1.29mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)和三乙基甲硅烷(0.4mL)中。在室温滴加三氟曱磧酸然后将该混合物在室温放置2尛时。除去溶剂获得了纯的本标题产物(700mg，99%)MS(M+H)+546实施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-甲酸(20)将化合物19(240mg，0.39mmol)溶解在40mL溶剂混合物(THF2:甲醇l:甲醇l)中加入氢氧化锂水溶液(1.9mL,1M),并且将该反应杂-三环n3.3.0.0M,6"十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(19s)将化合物18(700mg,1.1mmol)和Hoveyda-Grubbs催化剂，第一代(55mg0.091mmol)溶解在脱气并且无水的1,2-二氯乙烷(1000mL)中。将该混合物在氩气氛下加热至囙流温度过夜将溶剂蒸发，并且通过柱色语纯化(硅胶；乙醚)获得了240mg(40Q/())纯的本标题化合物。MS(M+H)+613实施例20代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-羰基1-酰胺(21)化匼物20(75mg,0.13mmol)和N,N，-羰基二咪唑(43mg,0.26mmol)在THF(7mL)中加热回流2小时任选地，可将形成的氮杂内酯分离然后加入DBU(29pl)和环丙烷磺酰胺(按照WO03/053349中描述的方法制备的)(47mg,0.39mmo1),并且将该混合物在60°C搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用0.5M柠檬酸洗涤。通过HPLC纯化获得了30mg纯的本标题化合物。MS(M+H)+688实施例22混合物在40°C加熱过夜。通过HPLC和柱色语纯化(硅胶5%甲醇在二氯曱烷中的混合物)，获得了本标题化合物(75mg,33%)MS(M+H)+585。实施例212-0-乙氣基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-『2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-曱氧基-喹唑啉-4-基氣基l-环戊烷甲酸(22)在冰浴内将化合物5(850.0mg，2.3t)mmol)、PPh3(1.60g,6mmol)和p塞唑*唑啉7(820mg,2.72mmol)溶解在THF(30mL)中滴加DIAD(1.18ml,6mmol)。搅拌30分钟后将该混合物在室温搅拌2天，然后真空浓缩通过快速柱色语纯化(二氧化硅，EtOAc-己烷)获得了Mitsunobu产物。于室温向该产物(1.04g1.60mmol)和三乙基甲硅烷(460mg，4.00mmol)在DCM(30mL)内的溶液中滴加TFA(30mL)将该混合粅在室温搅拌2小时，减压蒸发并且与曱苯共蒸发两次。通过快速柱色镨純化(二氧化硅94/6DCM-MeOH),获得了本标题化合物，为白色固体(950mg,70%)实施例231-({2-己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基V4-『2-(4-异丙基-噻唑-2-基V7.曱氧基^奎唑啉-4-基氣基l-环戊烷羰基卜氨基>2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(23)在水浴内，向羧酸22(1.60mmo1)、N-甲基-5-己烯基胺HC1盐(360mg,2.40mmol)和HATU(920mg,2.40mmol)在35mLDMF內的溶液中加入DIEA(1,30mL,7.2mmol),并且搅拌30分钟将该混合物在室温搅拌3小时，然后加到饱和碳酸氪钠水溶液中将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相鼡盐水洗涤用疏酸钠干燥，并减压蒸发通过硅胶柱色谱分离产物，用己烷-乙酸乙酯洗脱(920mg,83%)实施例24二氣代-3,13-二氮杂-三环门3.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(24)在回流设备中将二烯23(900mg)溶解在900mLDCE中。将该系统逐渐抽真空并且用氩气填充3次。加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(90mg)将该系统抽真空，并且用氩气填充2次將该混合物在90。C回流过夜浓缩，并且通过快速柱色镨纯化(二氧化硅EtOAc-己烷)，获得了本标题化合物为灰棕色固体(380mg，46%)MS(M+H)+662。实施例251-「(3-氧代-2-氧雜-二环「2.2.n庚烷-5-羰基V氨基l-2-乙烯基-环丙炕曱酸乙酯(25)在室温向13(857mg,5.5mmol)在DMF(14mL)和DCM(25mL)内的溶液中加入l-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(如WO03/099274中所迷制得的)(1.15g,6.0mmol)、HATU(2.29g,6.0mmol)和DIPEA(3.82mL22mmol)。将該反应于氮气氛下在室温搅拌1小时LC/MS分析表明完全转化，并且将该反应混合物真空浓缩把残余物再溶解在DCM(100mL)和0.1MHC1(水溶液)中，并分离各相将囿机相用NaHC03(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04)并过滤真空除去溶剂，获得了目标化合物(1.6g99%)。LC/MS〉95%m/z(ESI+)=294(MH+)实施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>2-0-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-4-羟基-环戊烷曱酸二异丙基乙胺盐(26)在20mL微波反应容器内，向化合物25(800mg2.73mmol)在水(15mL)内的溶液中加入DIPEA(1.2mL,6.8mmol)和搅拌棒。将该反应容器密封并且把该不可混溶的浆液剧烮摇动，然后放入微波室内预先搅拌1分钟后，将该反应照射40分钟以达到100°C的设置温度冷却至40。C后将该透明溶液真空浓缩，把残余棕銫油状物与MeCN共蒸发3次以除去任何残余水分将DIPEA盐形式的本标题化合物的粗产物立即进行下一步骤。LC/MS〉95%,m/z(ESI+"312(MH+)实施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>环丙烷甲酸乙酯(27)烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(28)将化合物27(0.15g,0.37mmol)溶解在DMF中，并且将该溶液冷却至0C。一次性加入NaH(60%在矿物油中的分散液0.04g,1.10mmol)。0.5小时后加入4-氯-2-苯基喹唑啉(购洎Aldrich)(0,98g,0.41mmol)，在0°C搅拌0.5小时之后将该反应混合物温热至室温。在室温搅拌2小时后用柠檬酸(5。/，aq)中止反应并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用柠檬酸(5%aq，2x20mL)、H20(2x20mL)洗涤将有机相然后用MgS04干燥，过滤并蒸发通过快速色谗纯化，用DCM/MeOH洗脱获得了166mg产物(9)/水解产物(48/52)。该混合物直接用于下一步骤实施例29将化合物26的粗产物(5.5mol)溶解在DCM(50mL)和DMF(14mL)中，然后在室温加入HATU(2,09g,5.5mmol)、N-曱基-N-己-5-烯基胺(678mg6.0mmol)和DIPEA(3.08mL，17.5關ol)将该反应在室温搅拌l小时。LC/MS分析表明原料完全转化并且將该反应混合物真空浓缩。把残余物再溶解在EtOAc(100mL)中并且将有机相用0.1MHC1(水溶液)、K2C03(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04)并过滤真空除去溶刑，获得了油状粅将其通过快速色谱纯化(二氧化硅，EtOAc:MeOH),荻得了化合物(1.65g,74%)TLC(二氧化硅):MeOH:EtOAc5:95，Rf=0.5;LC/MS〉95%m/z卿+)=407(固+)。实施例28乙烯基环丙基V酰胺12-(己-5-烯基曱基酰胺)(30)将化合物29(0.05g,80.70pmol)溶解在DMF/DCM(1:31200pL)Φ，并转移到负栽有EDAC的瓶中将该混合物在室温保持10分钟。烷羰基l-氨基U-乙烯基-环丙烷甲酸(29)将化合物28(0.17g,0.27mmol)溶解在DMF(2.5mL)中,并转移到微波瓶内加入LiOH(aq,2M,8mL)，并苴将该反应在微波炉中于130C加热1小时用HC1(aq,1M)中止反应至pH1，并且用DCM(3x20mL)萃取将合并的有机相用HCl(aq,1M,20mL)和H20(3x30mL)洗涤。将水相用DCM(2x30mL)反萃取将有机相用MgS04干燥，过滤并蒸发通过快速色谱纯化(DCM/MeOH)，获得了本标题化合物(0.08g,49%)实施例30氮杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-羰基1酰胺(31)将化合物30(0.02g,25.80pmol)在无水DCE(15mL)中的溶液加到负载有HoveydaGrubbs第二代催化剂(83.1mg,5,0pmol)嘚无水微波^f瓦内。将该溶液用氮气脱气然后在微波炉中于150。C加热IO分钟将溶剂蒸发后，在制备-LC上进行纯化获得了本标题化合物(3.00mg,29%)。实施唎32加入DMAP,然后在室温保持20分钟将环丙烷磺酰胺(如WO03/053349中所述制备的)(39.1mg，0.32mmol)和DBU(49.1mg0.32mmol)在DCM/DMF(1:1,800pL)中的混合物加到活化的化合物10中。将该反应混合物在微波炉中于100C加热30分钟。将溶剂真空蒸发后把残余物再溶解在DCM中》将有机相用HC1(1M,3x20mL)洗涤。然后将水相用DCM(x20mL)反萃取将合并的有机相用HC1(1M，aq)、盐水和水洗涤将囿机相用疏酸镁干燥并蒸发。真空干燥获得了本标题化合物(50mg，90%)实施例31Wf4-(2-氯-唾唑啉-4-基氣基)-2-(己-5-烯基-曱基-氨基甲酰基)-环戊烷羰基卜氨基U-乙烯基-環丙烷曱酸乙酯(32)将化合物27(0.49g,1.21mmol)溶解在DMF(lmL)中，并且转移到装配有磁搅拌棒的20mL微波反应容器中加入LiOH水溶液(2M，10.5mL)将该反应容器密封，并且把该不可混溶的浆液剧烈摇动然后放入微波室内。将该反应将该反应照射30分钟以达到130C。将该反应混合物冷却至40°C并且将澄清溶液用盐酸(lM,24mL)酸化至pH2，用EtOAc(20mL)萃取3次将合并的有机相用盐水洗涤，千燥(MgS04)并过滤真空除去溶剂，获得了酸(0.41g90°/。)将酸粗产物(410mg，1.09mmol)溶解在DMF(1.5mL)和DCM(4.5mL)中然后在室温加入EDAC(417mg，2.18mmo1)将该混合物在室温搅拌10分钟后，加入DMAP(133mg1.09mmo1),然后在室温再保持20分钟然后，加入环丙烷磺酸酰胺(如WO03/053349中所述制备的)(527mg,4.36mmol)和DBU(663mg4.36mmol)在DMF(2mL)和DCM(2mL)中的预混合的溶液，茬微波中于100°C加热30分钟将所得红色溶液真空浓缩，并且再溶解在EtOAc(20mL)中将有机相用1MHC1(水溶液)(3x10mL)和盐水(10mL)洗涂，干燥(MgSO4)并过滤真空除去溶剂，并且通过色谱法纯化残余物(二氧化硅EtOAc:MeOH,97.5:2.5),获得了磺酰胺衍生物(0.40g,77%);LC/MS>95%,m/z(ESI+)=482(MH+)将磺酰胺衍生物(0.33g，0.69mmol)溶解在DMF(9mL)中,并将该溶液冷却至0C。分批加入NaH(60Q/在矿物油中的分散液，0.04g1.10mmol)。0.5小时后加入2，4-二氯-*唑啉(0.15g,0.75mmol)在0。C搅拌1小时之后将该反应温热至室温。通过加入柠檬酸(5%aq)来中止反应，并用DCM(3x20mL)萃取将合并的有机相鼡柠檬酸丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)酰胺l2-(己-5-烯基-甲基-酰胺)幽将化合物32(0.03g，46.6pmol)与1-甲基-哌秦(0.5mL)—起加到微波瓶中。在微波系统中将该混合粅在120°C纯净地加热10分钟。通过加入柠檬酸(5/。aq)来中止反应至pH5，并且用DCM(15mLx2)萃取将合并的有机相用柠檬酸(IOmLx3)洗涤。将反萃取的水相用DCM(20mLx2)洗涤并將合并的有机相用Na2S04干燥，过滤并蒸发获得了本标题化合物(27mg,82%)。实施例34(5%aq,2x20mL)、H20(2x20mL)洗涤。然后将有机相用MgS04干燥过滤并蒸发，获得了本标题化合物(0.38g79%)。实施例33环丙烷磺酸{13-甲基-17-「2-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基氣基1-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0*4.6*1十八碳-7-烯4-羰基"酰胺(34)将化合物33(23.5mg,32,2pmol)在无水DCE(20mL)中的溶液加到分别负栽有HoveydaGrubbs第②代催化剂(2.6mg,4.2pmol)的两个无水微波瓶中将该溶液用氮气脱气，然后在微波炉中在150°C加热0分钟加热并且将溶剂蒸发后，把这两批混合物合并茬制备-LC上纯化，获得了本标题化合物(5.00mg22%)。实施例35基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺l2-(己-5-烯基-甲基-酰胺)(35)将化合物32(0.03g,46.6pmol)与吗啉(0.5mL)—起加到微波瓶中将该混匼物在120。C純净地加热10分钟为了中止反应，加入柠檬酸(5%aq)至pH5，并用DCM(15mLx2)萃取将合并的有机相用柠檬酸(10mLx3)洗涤。将水相用DCM(20mLx2)反萃取并将合并的有機相用Na2S04干燥，过滤并蒸发获得了本标题化合物(17mg,52%)。实施例36酰磺烷环i4基-环丙烷甲酸(37)将化合物27(493mg1.21mmol)溶解在DMF(1mL)中，并且转移到装配有磁搅拌棒的20mL微波反应容器中加入LiOH水溶液(2M，10.5mL)u将该反应容器密封并且把该不可混溶的浆液剧烈摇动，然后放入微波室内将该反应照射30分钟以达到130°C将该反应混合物冷却至40。C,并且将澄清溶液用盐酸(lM,24mL)酸化至pH2并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤干燥(MgS04)并过滤。真空除去溶剂获得了化合物(410mg,90%)。环丙烷磺酸『13-曱基-17-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基氣基)-2,14-二氣代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0*4.6*1十八碳-7-烯-4-羰基1-酰胺(36)将化合物35(17mg,24.5pmol)在无水DCE(15mL)中的溶液加到负载有HoveydaGrubbs第二代催化剂(3.8mg,6.1nmol)的无水微波瓶中将该溶液用氮气脱气，然后在微波炉中在150C加热10分钟。将溶剂蒸发然后在制备-LC上纯化，获得了本标题化合物(9.2mg56%)。实施例37LC/MS>95%,m/z(ESI十)-379(MH十)实施例384-氯-2-(4-异丙基-p塞唑-2-基)-唾唑啉(38)将化合物9(100mg，0.37mmol)加到三氯氧化磷(2mL)中在100。C加热2小时然后将该反应混合物在剧烈搅拌下倒在水上，并且用NaOH(水溶液)碱化将所得浆液用乙醚(3x20mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSOO并过滤真空除去溶刑，以定量产率获得了本标题化合物LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=290(MH+)。实施例394-氯-2-(4-异丙基-噻唑-2-基V7-甲氧基-喹唑啉(39)将化合物7(300mg,1mmol)加到三氯氧化磷(6mL)中并且在90。C加热4小时然后将该反应混合物在剧烈搅拌下倒在水上，并且用NaOH(水溶液)碱化將所得浆液用乙醚(3x50mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgS04)并过滤真空除去溶剂，以定量产率获得了本标题化合物LC/MS〉95%，m/z(ESI+一320(MH+)实施例40-4-基氣基1-环戊烷羰基1-氨基)-2-乙烯基-环丙烷曱酸(40)将化合物37(26mg,70nmol)溶解在THF(3mL，用分子筛干燥的)中向该溶液中加入NaH(60%在油中的分散液，8.2mg210pmol),并将该反应在室温保持IO分钟。然后姠该反应混合物中加入化合物39(17.6mg,61(amol)然后在室温保持16小时。然后向该反应中加入0.1MHC1(水溶液)和EtOAc分离各相并且将水相用另一部分EtOAc萃取。将合并的有機相干燥(MgS04),过滤并真空浓缩获得了粗产物，将其通过快速色语法进一步纯化(二氧化硅；DCM:MeOH)获得了化合物(30mg,78%)。LC/MS〉95%m/z(ESI+)=632(MH+)。实施例411-({2-(己-5-烯基-曱基-氨基甲酰基)-4-f2-(4-异丙基-噻唑-2-基V7-甲氣基-*唑啉-4-基氧基1-环戊烷羰基卜氨基)-2-乙烯基-环丙烷甲酸(41)按照实施例40中描述的方法但是使用喹唑啉衍生物38来代替39，获得叻本标题化合物LC/MS>95%,m/z(ESI+)=662(MH+)。实施例42环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺l2-(己-5-烯基-曱基-酰胺)(42)将化合物40(25mg,0.0395mmol)溶解在DMF:DCM(1:4700pL)中，然后在25°C加入EDAC(15.2mg,0.079mmol)将该混合物保歭i0分钟，然后加入DMAP(4.8mg0.0395mmol),再保持20分钟。力口入环丙基磺酰胺(如WO03/053349中所迷制备的)(19.3mg,0,158画o1)和DBU(23.8pL,0.158mmol)在DCM:DMF(1:1,200pL)中的预混合的溶液然后在微波中于100°C加热30分钟。将所得红銫溶液真空浓缩获得了粗产物，将其进一步通过PrepLCMS纯化获得了化合物MS-i03-156(19mg，65%)m/z(ESI+)=735.28(MH+)。实施例43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>4-f2-〖4-异丙基-漆唑-2-基)-7-甲氣基-喹唑啉-4-基氣基l-环戊烷-U-二甲酸l-f(l-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基V酰胺l2-(己-5-烯基-曱基-酰胺)(43)按照实施例42中描述的方法但是使用化合物41来代替化合物40，获得了本标题化合物(12.3mg36%)，m/z(ESl">765.28(MH+)实施例44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>环丙烷磺酸0742-(4-异丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉-4-基氣基卜13-曱基-2,4-二氧代-3，13-二氮杂-三环『13.3.0,0*4,6*1十八碳-7-烯-4-羰基卜酰胺(44)于氮气下将化合物42(14.9mg,0.02mmol)溶解在无水DCE(8mL)中然後加入溶解在无水DCE(4mL)中的Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(3.17mg，0.005mmol)将该混合物在150°C微波加热10分钟，然后真空浓缩获得了粗产物，将其通过PrepLCMS純化获得了化合物(9mg，64%)m/z(ESI+)=707,27(MH+)。实施例45环丙烷磺酸n7-f2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氣基1-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环门3.3.0.0*4.6*1十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(45)按照实施例44中描述的方法但是使用囮合物43(12,3mg,0.016mmol)来代替化合物42，获得了本标题化合物(4.7mg,40%)m/z(ESI+)=737.11(MH+)。实施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>2-H-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46)将Boc-保护的脯氨酸(4g17.3mmol)、HATU(6.9g，18.2mmo1)囷1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(如WO03/099274中所述制备的)(3.5g,18,3mmol)溶解在DMF(60ml)中,并且在冰浴上冷却至0°C加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(6ml)。移去冰浴并且将该混合物在室温放置过夜。然后加入二氯甲烷(~80ml),并且将有机相用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸、水、盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。通过快速色傳纯化(乙醚—7°/0甲醇在乙醚中的混合物)获得了純的本标题化合物(6.13g,96%)。实施例472-0-乙氣基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基V4-(4-硝基-苯甲酰基氣基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47)将化匼物46(6.3g16.6mmo1)、4-硝基苯甲酸(4.17g，25m脂l)和PPh3(6.55g,25mmol)溶解在THF(130ml)中将该溶液冷却至~0°C，并且緩慢地加入偶氮二曱酸二异丙酯(5.1g,25mmol)移去冷却，并且将该混合物在室温条件放置过夜加入碳酸氬钠水溶液(60ml)，并且将该混合物用二氯甲烷萃取通过快速色镨纯化(戊烷-乙醚，2:1—戊烷-乙醚1:2—2。/甲醇在乙醚中的混匼物)，获得了纯的本标题化合物(6.2g,72%)实施例48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>-3-基酯(48)将化合物47(6.2g，12mmol)溶解在三氟甲磺酸33%在二氯曱烷内的水冷混合物中然后移去冰浴，并且将该混合粅在室温放置~1.5小时将溶剂蒸发，并且加入0.25M碳酸钠并且将该混合物用二氯甲烷萃取。蒸发获得了本标题化合物(4.8g,95%)，为浅黄色粉末实施唎49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氣基^基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-吡咯烷-3-基酯(49)将化合物48(4.5g,10.8mmol)溶解在THF(160ml)中。加入一汤匙碳酸氢钠然后加入光氣(11.3ml,20%在甲苯中的溶液)。将该混合物剧烈搅拌1小时将该混合物过滤并且再溶解在二氯甲烷(160ml)中。加入碳酸氬钠(~一汤匙)然后加入胺盐酸盐(2,9g，21.6mmo1)將该反应在室温放置过夜。通过快速色谦纯化(乙醚—3%曱醇在乙醚中的混合物)获得了纯的本标题化合物(5.48g,91%)。实施例50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>13-曱基-17-(4-硝基-苯甲酰基氧基)-2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(50)将化合物49(850mg1.53mmol)溶解在1.51脱气并且干燥的1，2-二氯乙烷中并且在氩气氛下回流过夜。加入清除剂(MP-TMTP/N800470fromArgonauttechnologies,~W茶匙)，并苴将该混合物搅拌2小时过滤并且减压浓缩。将粗产物从二氯甲烷/正己烷中结晶获得了本标题化合物(600mg，74%)实施例5117-羟基-13-曱基-2,14-二氣代-3,13.15-三氮杂-彡环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-曱酸乙酯(51)将化合物50(200mg,0.38mmol)溶解在甲醇/THF/水，1:2:1混合物(20ml)中并且在冰浴上冷却。緩慢地加入氢氧化锂(1.9ml1M)。将该混合物在0°C搅拌4小时然後用乙酸水溶液(20ml)中和，并用二氯甲烷萃取将有机相用碳酸氢盐、水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥通过色语法纯化(2°/。甲醇在二氯甲烷Φ的混合物—4°/)，获得了本标题化合物为浅灰色粉末(80%)。实施例5217-(7-甲氣基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基-13-甲基-2,14-二氣代-3,13.15-三氮杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-甲酸2)将化匼物51(220mg,0.58mmol)、化合物11(220mg,0.87mmol)和三苯基膦(228mg，0.87mmol)悬浮在无水THF(20mL)中并且冷却至0。C滴加偶氮二曱酸二异丙酯(176mg,0.87mmo1)。加入后将该反应混合物达到室温并且放置过夜。除去溶剂并且加入碳酸氢钠水溶液，并且将该混合物用二氯曱烷萃取收集有机相，并且将溶剂除去将所获得的粗产物溶解在10mLTHF/曱醇/水混合物(2:l:l)中。加入氢氧化锂水溶液(lmL1M)，并且将该混合物在50C加热过夜。然后加入水(20mL),并且将体积浓缩至一半加入氢氧化锂水溶液(lmL，IM)并且将沝相用几批二氯甲烷洗涤。然后将水相用柠檬酸酸化并用二氯甲烷萃取。将溶剂蒸发并且通过HPLC純化，获得了纯的本标题化合物(79mg23%)。M+H+586实施例53环丙烷磺酸『17-(7-曱氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氣基"3-曱基-2,14-二氣代-3,13、15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4、6*1十八碳-7-烯-4-羰基1-酰胺(53)在密封的微波管于氮气氛下将化合物52(79mg，0.13mmol)和NN-羰基二咪唑(33mg，0.2mmol)溶解在THF(5mL)中将该混合物在100。C加热10分钟然后冷却。加入DBU(62mg,0.4mmol)和环丙烷磺酰胺(45mg0.4mmol)在THF(5mL)中的混合物。然后在100°C继续加热60分钟冷却后，除詓溶剂并且将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机相用0.5M柠檬酸洗涤通过HPLC純化，获得了纯的本标题化合物(29mg,32%)MS(M+H)+689。实施例54庚-6-烯醛(54)向庚-6-烯-1-醇(1mL,7.44mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.308g11.17mmol)在DCM(17mL)内的溶液中加入磨碎的分子筛(3.5g，4A)将该混合物在室温于氮气氛下搅拌IO分钟，然后加入过钌酸四丙基铵(TPAP)(131mg,0.37,ol)再搅拌2.5小时后，將该溶液经由硅藻土过滤将溶剂小心地蒸发，并且把剩余液体通过快速柱色语纯化(DCM)获得了挥发性本标题化合物(620mg，74%)为油状物。实施例557^_庚-6-烯-(￡)-亚基-肼曱酸叔丁酯(55)向54(68mg0.610mmol)和肼基曱酸叔丁酯(81mg,0.613mmol)在MeOH(5mL)内的溶液中加入磨^P争的分子筛(115mg,3A)。将该混合物搅拌3小时然后将其经由硅藻土过滤并蒸发。将残余物溶解在无水THF(3mL)和AcOH(3mL)中加入NaBH3CN(95mg，1.51mmol),并且将该溶液搅拌过夜将该反应混合物用饱和碳酸氪钠溶液(6mL)和EtOAc(6mL)稀释。将有机相用盐水、々包和NaHC03、盐沝洗涤用MgS04干燥并蒸发。将该氰基硼烷加成物通过用MeOH(3mL)和2MNaOH(1.9mL)处理来水解将该混合物搅拌2小时，并且将MeOH蒸发加入H20(5mL)和DCM(5mL),并且将水相用DCM萃取3次。将匼并的有机相干燥并蒸发通过快速柱色谱純化(含有1%三乙胺的曱苯/乙酸乙酯9:1和含有1%三乙胺的甲苯/乙酸乙酯6:1),获得了本标题化合物(85mg，61%)为油状粅。实施例56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>W叔丁基W-异丙基硫脲(56)向异硫氰酸叔丁酯(5,0mL,39mmol)在CH2C12(200mL)内的溶液中加入异丙基胺(4.0mL47mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(6.8mL，39mmo1),并将该混合物在室温搅拌2小时将该反应混合物用EtOAc稀释，用10/。柠檬酸(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)、H20(2x)和盐水(lx)洗涤将有机层干燥(MgS04)并蒸发，获得了化合物94(3.3g,52%)为白色固体，其不用进一步純化直接使用实施例57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>,异丙基硫脲(57)将化合物56(3.3g,20mmol)溶解在浓HC1(45mL)中，并将该溶液回流40分钟将该混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却并且用固体和饱和NaHCO"成囮至pH9.5，然后将产物萃取到EtOAc内(3x)将合并的有机相用H20(2x)和盐水(lx)洗涤，干燥(MgS04)并蒸发获得了本标题化合物的粗产物(2.1g，90%),其不用进一步纯化直接使用實施例58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>图5是回转台架的平面图。图6是发动机支承部的前方立体图图7是发动机支承部的后方立体图。图8是发动机支承部的左侧面图图9是發动机支承部件的立体图。图IO是表示回转台架上的配置构造的右侧面图图11是通风窗的侧面图。图12是通风窗的立体图图13是表示回转台架仩的前部右侧的配置构造的正面图。图14是表示回转台架上的配置构造的左侧面图图15是表示回转台架上的前部左侧的配置构造的立体图。圖16是踏板操作状态时的踏脚板部的立体图图17是踏板收纳状态时的踏脚板部的立体图。图18是踏板支承部的侧面图图19是前軍的立体图。图20昰前罩的背面图图21是表示前照灯的支承构造的侧面图。图22是本发明一实施例的超小回转型的回转作业车的左侧面图图23是超小回转型的囙转作业车上部的右侧面图。图24是回转台架的平面图图25是偏置式作业机的背面图。图26是第二起重杆的背面图具体实施方式如图1、图2、圖3所示，在回转作业车、例如将作业机l安装在本机2的前部左右中央的后方超小回转型动力挖掘机中回转台架5通过回转台轴承可左右回转哋支承在履带式行驶装置3的上部中央，在该回转台架5上配置着回转马达6在履带式行驶装置3的前后一侧，配设着可上下转动的刮板7在回轉台架5的上部，配设着覆盖发动机8等的机罩10在该机罩IO上或机罩10的前侧，配置着驾驶拌期间加入1NNaOH至pH10-11将有机层分离并浓缩，获得了1.6g本标题囮合物HPLC纯度为约90%(M+H)+269.1。实施例61(Rac)-4-氧代环戊-2-烯-l2-二甲酸二甲酯(61)将(l/US)-4-氧代-环戊烷-l，2-二甲酸二甲酯(4.8g,23.8mmol)和CuBr2(11.9g,53.2mmol)溶解在无水THF(70mL)中并将该混合物在90。C回流2小时将所形成的CuBr过滤出来，并且将有^/L相浓缩力口入CaC03(2.7g,27.2mmol)和DMF(70mL),并且将该混合物在10(TC保持1小时。把该深棕色混合物倒在水(35g)上将所形成的沉淀过滤出来。将水層用乙酸乙酯(lx300mL+3x150mL)萃取将有机相千燥，过滤并浓缩通过快速色谱純化(甲苯/EtOAc9:1),获得了2(2.1g，45%),为黄色晶体实施例62(T1S,4/)&(1/、4S"))-4-羟基-环戊-2-烯-1.2-二甲酸二曱酯(62)向化合粅61(3.18g,16.1mmol)溶解在MeOH(23mL)内的冷溶液(-30。C)中加入NaBH4(0.66g,17.5mmol)9分钟后,通过加入盐水(80mL)来除去过量NaBH4。将该混合物浓缩并且用乙酸乙酯(4x80mL)萃取。将有机相干燥过滤并浓缩，獲得了本标题化合物(3.0g92%)，为黄色油状物实施例63(l&4/0&n/ASV4-羟基-环戊-2-烯-l,2-二甲酸2-甲酯(63)向62(3.4g,22mmol)溶解在二氧杂环己烷和水(l:l,U0mL)内的冰冷溶液中加入LiOH(0.52g,22mmol)。2.5小时后将该混匼物与甲笨和甲醇共蒸发。通过快速色谱純化(甲笨/乙酸乙酯3:1+1%HOAc)获得了本标题化合物(1.0g,27%),为黄白色晶体。'H-画R(300MHzCD3OD):S1.78-1.89(m,1H),2.70-2.84(m,1H)，3.56-3.71(m,1H),3.76(s3H)，4.81-4.90(m,1H),6.76-6.81(m,1H);i3C-NMR(75,5MHz,CDC13):538.0,48.052.4,75.7,137.0，146.2165.0178.4。实施例64(aS,5/)&(3凡5S))-5-((l凡2SVl-叔丁氧基狻基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-3-羟基-环戊-1-烯曱酸甲酯(64)按照制备化合物59所述的方法将化合物63(50mg,37mmol)与(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸叔丁酯反应获得叻本标题化合物，为浅黄色油状物(50mg38%)。'H-画R(300MHz,CDC13):5[(1.38&1.42)s9H]，1,75-1.83(m,1H),2.00-2.21(m,3H)3.55-3.63(m，1H),[(3.77&3.82)s3H]，4.20-4.38(m,1H),4.65-4.80(m1H)，5.13-5.20(m,1H),5.22-5.38(m1H),5.60-5.82(m,1H),6.95-6.96(m,2H)。实施例653-氧代-2-氧杂-二环『2.2,11庚烷-5-甲酸己-5-烯基-甲基酰胺(65)于氩气下在冰浴中，想茬5mLDMF内的HATU(2.17g5.7mmol)和N-甲基己-5-烯基胺盐酸盐(6.47mniol)中加入在11inLDMF中的//^/U/^-3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(835.6mg,5.35mmol)，然后加入DIEA(2.80mL16mmol)。搅拌40分钟后将该混合物在室温搅拌5小时。将溶剂蒸發将残余物溶解在EtOAc(70mL)中，并用饱和碳酸氢钠(IOmL)洗涤将水相用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机相合并用洗涤饱和NaCl(20mL),用Na2S04干燥，并蒸发通过快速柱色i普纯化(150g硅胶，2/1EtOAc-石油醚(PE),通过Kmn04水溶液进行TLC检测Rf0.55在4/1EtOAc—PE中)，获得了本标题化合物为黄色油状物(1.01g，75%)实施例664-轻基环戊烷-1，2-二曱酸l-『(l-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基)-酰胺l2-(己-5-烯基-甲基酰胺(66)在水浴内将LiOH溶液(0.15M，53mL,8mmol)加到内酯酰胺65(996mg,3.96mmol)中并且搅拌1小时。将该混合物用INHC1酸化至pH2-3,并蒸发与曱苯共蒸发几次，嫃空干燥过夜加入(1/，2S)-环丙烷磺酸(l-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)酰胺盐酸盐(4.21mmol)和HATU(1.78g,4,68mmol)将该混合物在冰浴中于氩气下冷却，加入DMF(25mL)然后加入DIEA(2.0mL，H.5mmo1)搅拌30分鍾后，将该混合物在室温搅拌3小时将溶剂蒸发后，将残余物溶解在EtOAc(120mL)中依次用0.5NHC(20mL)和饱和NaCl(2x20mL)洗涂，并用Na2SO4干燥通过快速柱色谗純化(200gYMC硅胶，2-4/。MeOH茬CH2C12中的混合物)荻得了白色固体(1.25g，66%)实施例67环丙烷磺酸(17-羟基-13-甲基-2,14-二氣代-3.13-二氮杂三环-『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-羰基)-酰胺(67)将环戊醇66(52.0mg,0.108mmol)溶解在19mL1,2-二氯乙烷(在使用之湔通入氩气)中。将Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(6.62mg10mole。/)溶解在DCE(2x0.5mL)中，并且加入向该绿色溶液中通入氩气1分钟。把等份试样(分别是4mL)转移到5个2至5-mL微波管中向朂后一个管中加入0.8mL,并用溶剂洗涤。把每个管通过微波加热(在5分钟内由室温加热至160C)。把所有等份试样合并并且将溶剂蒸发。通过快速柱銫语纯化(硅胶3—7。/oMeOH在CH2Cl2中的混合物)获得了24.39mg固体(Rf0.28，在10%MeOH-CH2CI2中具有两个斑点)。把固体与9.66-mg样本合并进行第二次色镨純化(2—8%MeOH在EtOAc中的混合物)，获得叻骨状固体(23mg),其中含有80%所需化合物(26%产率)实施例68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>N、N-二甲基-疏脲(68)将二甲基胺(2M在THF中的溶液，27.5mL,55mmol)加到硫代羰基二咪唑(IOg56.1mmol)在无水THF(50mL)内的搅拌着的溶液中。隨着加入该反应混合物变澄清，在50C搅拌2小时。该反应混合物达到室温将其在二氧化硅上蒸发，并且通过快速色语纯化(MeOH:DCM2:98)通过旋转蒸發除去溶剂，并且将剩余产物用高度真空干燥然后将其加到用NHs饱和的MeOH(125mL)溶液中。将该反应混合物搅拌60小时直至TLC表明原料完全消耗以及LC-MS表现絀产物峰沉淀出产物，通过旋转蒸发除去溶剂将剩余溶剂用乙醚稀释，将白色晶体过滤并千燥获得了1.16g(20。/)产物。将剩余油状物通过赽速色语纯化(MeOH:DCM5:95)又获得了另外1.87g(32%)产物。实施例692-二曱基氨基-噻唑-4-甲酸^HBr(69)将3-涣丙酮酸(2.94g,17.6mmol)加到NN-二甲基-疏脲(l.87g,17.6mmol)在无水THF(60mL)内的搅拌着的溶液中。将该反应混合粅在室温搅拌4小时将所形成的沉淀过滤，用冷THF洗涤并且在高度真空下干燥。LC-MS表明了产物峰获得了本标题化合物，为白色固体(2.64g,59%)实施唎70环丙烷磺酸(13-甲基-2，14-二氧代-17-[2-(5H-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基氧基]-3,13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羰基-酰胺(70)本标题化合物是按照类似于上面的方法在实施例33的操作中Φ<吏用2-吡唑啉而合成的。实施例71环丙烷磺酸[17-(2-异丙基氨基-喹唑啉-4-基氧基)-13-甲基-214-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.0*46*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(71)上述化合物是按照类姒于上面的方法，在实施例33的操作中使用异丙基胺而合成的实施例72环丙烷磺酸[13-甲基-2，14-二氧代-17-[2-吡咯烷-l-基)-喹唑啉-4-基氧基]-3,13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(72)上述化合物是按照类似于上面的方法在实施例33的操作中使用吡咯烷而合成的。实施例73环丙烷磺酸{17-[2-(4-氰基-笨基)-喹唑啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二氧代-313-二氮杂-三环[13.3,0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(73)上述化合物是按照类似于上面的方法，在实施例6和7中使用4-氰基苯甲酸而合成的实施例74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>4-氨基-5-氰基-2-羟基-3-曱基苯曱酸乙酯(74)在0。C向乙醇钠溶液(1.3L)(通过将金属钠(7.9g,0.35mol)加到乙醇(1.3L)中而新制得的)中加入丙酰基乙酸乙酯(25g,0.17mol)'并将该溶液在室温搅拌1小时。在室温向上述溶液中加入乙氧基亚甲基丙二腈(21g0.17mol)并且将该反应混合物在80°C回流2小时。将该反应混合物冷却通过加入1.5NHC1中和至pH=7，并且真空浓缩将所获嘚的残余物用水(100mL)稀释并过滤。将该固体用水洗涤并且在50。C真空千燥获得了粗产物(27g)。将该固体粗产物用5%乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗滌获得了纯的本标题化合物(22.5g,59%)。实施例754-氨基-5-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸(75)在室温向LiOHxH20(8.4g,0.2mol)在乙醇/水(1:1,300mL)内的溶液中加入化合物74(22gO.lmol),并且将该反应混合物在80。C回流4尛时将该反应混合物真空浓缩，将所获得的残余物用水(100mL)稀释用石油醚/乙酸乙酯(l:l，2x200mL)洗涂将水层分离，用1.5NHCl酸化至pHH5并且将所获得的固体產物过滤。将水层进一步用乙酸乙酯(2x300mL)萃取干燥并浓缩，获得了另一部分产物将合并的产物用5。/乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗涤，獲得了純的本标题化合物(19g〉95%)。实施例76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>2-氨基-4-羟基-3-甲基苄腈(76)将化合物75(19g,0.1mol)在喹啉(50mL)中的混合物在170C加热2小时(直至停止冒泡)。将该反应混合物冷却至室温并且加入NaOH水溶液(1M，500mL)然后加入石油醚(500mL)。将该反应混合物搅拌15分钟并且将水层分离。将水层进一步用石油醚(2x300mL)洗涤以完全除去唾啉將水层用1.5NHCl酸化至pH-5，将该固体过滤并真空干燥将所获得的固体进一步用5%乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗涤，获得了純的本标题化合物(12g82%)。實施例77<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苄腈(77)将化合物76(12g,0.08mol)、K2C03(11g,0.08mol)在无水DMF(200mL)中的混合物于室温搅拌15分钟向其中加入Mel(13,6g,0,096mol)，并将该混合物在室温搅拌4小时将该反应混合物鼡水(800mL)稀释，用30/o乙酸乙酯在石油醚中的混合物(3x300mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤千燥并浓缩，获得了粗产物将粗产物用石油醚洗滌，获得了纯的本标题化合物(12g,93%)实施例782-氨基-4-曱氧基-3-曱基-苯甲酰胺和〖78-酰胺)和2-氨基-4-曱氧基-3-甲基-苯甲酸(78-酸)将2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-千腈(9,4g,58mmol)在EtOH(150ml)和2M氢氧化钠溶液(150ml)中的混合物回流8小时。将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯-THF混合物(9:1)萃取3次。将有机相用水洗涤用硫酸钠干燥并减压蒸发。将产物從乙醚中结晶获得了本标题酰胺(5.6g,58%)。!H-NMRdmso-d6S76(brs，1H),7.44(d1H)，6.82(brs1H)，6,42(s,2H),6.20(d,1H),3.78(s,3H),1.84(s,3H)将合并的水相用柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯萃取3次用疏酸钠干燥并减压蒸发，获得叻本标题酸(3.2g,30%))H-NMRdmso-d6S7.60(d,1H),6.32(d,1H),3.78(s,3H),1.90(s,3H)实施例794-异丙基噻唑-2-甲酸(6-氨基曱酰基-3-曱氧基-2-曱基-苯基)-酰胺(79)向2-氨基-4-曱氧基-3-甲基-苯甲酰胺(2.0g,Ummol)、4-异丙基-漆唑-2-甲酸(2.4g，14mmol)和Hobt-水合物(2.2g14mmol)在无水DMF(80ml)内嘚搅拌着的混合物中加入EDAC(2.88g,15mmol)和TEA(2.1ml，15mmo1),并将该混合物搅拌过夜加入5%柠檬酸水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(两次)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发获得了本标题化合物(3.1g)。实施例802-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-醇(80)将上述酰胺(79)(3.0g9mmol)在碳酸钠(2.4g,22.5mmol)茬EtOH(70ml)和水(70ml)内的混合物中回流3小时。将该混合物用5%柠檬酸酸化并用乙酸乙酯-THF混合物(4:1)萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发将产物通过矽胶柱色语純化，用含有3%MeOH的DCM洗脱获得了本标题化合物(1.95g)。iH-NMRdmso-d6S12(s,1H)8.0(d,1H)，7.60(s1H)，7.32(d1H)，3.96(s,3H)2,40(s3H)。实施例812—氨基_4—甲氧基-3-曱基苯曱酸甲酯(81)向2-氨基-4-甲氣基-3-甲基笨甲酸(3.1g,17.1mmol)在无水DMF(40ml)内的溶液中加入碳酸钾(2.4g,17.1mmol),并将该混合物在室温搅拌30分钟加入甲基碘(3.1g，22mmo1),并且将该混合物在室温搅拌3小时加入5%柠檬酸水溶液，并且將该混合物用乙酸乙酯萃取3次将有机相用水洗涂，用硫酸钠干燥并减压蒸发通过硅胶柱色傳分离产物，用己烷-乙酸乙酯洗脱获得了夲标题化合物(2.75g)。实施例822-苯甲酰基氨基-4-甲氣基-3-甲基苯曱酸甲酯(82)向上述酯(81)(1.5g,7.68mmol)和TEA(2ml)在无水DCM(30ml)内的冰冷溶液中加入笨甲酰氯(1.4g,lOmmol),并将该混合物在室温搅拌4小时.仂口入笨甲酰氯(0,14g,1mmol),并且将该混合物在室温再搅拌1小时加入5。/柠檬酸水溶液，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次将有机相用饱和碳酸氢鈉水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发将产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱获得了本标题化合物(1.6g)。实施例837-甲氣基-8-甲基-2-苯基喹唑啉-4-醇(83)在60C将上迷酸(82)(1.5g，5mmol)在EtOH(6ml)和lmLiOH溶液(6ml)中的混合物搅拌2小时加入5°/。柠檬酸水溶液并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机楿用硫酸钠干燥并减压蒸发将残余物与甲酰胺在150。C搅拌5小时将甲酰胺减压蒸馏，并且将产物通过硅胶柱色谱純化用己烷-乙酸乙酯洗脫，获得了本标题化合物(.2g)'H-画RS〗2.40(s,1H)，8.21(m2H)，8.02(d,1H)7,50(m，3H),7.22(d,1H)3.96(d3H)，2.47(d3H)。实施例842-0-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-唾唑啉-4-基氣基)-环戊烷甲酸菽丁酯(84)按照实施例16中描述的方法将喹唑啉醇衍生物(83)(480mg1.8mmol)与化合物15(0.55mg,1.5mmol)偶联，获得了本标题化合物(700mg,75%)MS(M+H十)616。实施例852-0-乙氣基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-笨基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷曱酸(85)按照实施例17中描迷的方法处理化合物84(0.68mg),获得了本标题化合物(620mg100%)。实施例8614f2-己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-(7-甲氣基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉l基氣基)-环戊烷羰基1-氨基"2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯〖86)按照实施例18中描迷的方法将N-甲基-l-己烯基胺(192mg1.7mmol)与化合物85(615mg,1.1mmol)偶联，获得了本標题化合物(490mg68%)。MS(M+H+)655实施例8717-(7-曱氧基-8-甲基-2-笨基-喹唑啉-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氣代-3.13-二氮杂-三环13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-甲酸乙酯(87)按照实施例19中描述的方法进行化合物86(480mg，0.73mmo1)的閉环复分解反应获得了本标题化合物(290mg，46%)MS(M+H+)627。实施例8817-(7-甲氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4-基氣基)-13-曱基-2,14-二氣代-3,13-二氮杂-三环门3.3.0.0*4.6*1十八碳-7-烯-4-甲酸(88)按照实施例20中描述的方法将化合物87的乙酯(280mg,0.45mmol)水解获得了本标题化合物(210mg，78%)MS(M+H+)599。实施例89-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八碳-7-烯-4-羰基1-酰胺(89)按照实施例21中描迷的方法将环丙烷磺酰胺(202mg)与酸88(200mg)偶联获得了本标题化合物(100mg,42%)。MS(M+H+)702实施例90将4-氟苯甲酸(700mg,5mmol)溶解在二氯曱烷(20ml)和吡啶(2ml)中。加入2-氨基-4-甲氧基-3-曱基-苯曱酸甲酯(81)(878mg4.5mmol),并且将该混匼物回流5小时。加入水并且将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相千燥过滤并蒸发，将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化用乙醚-戊烷l:l洗脱，获得了純的本标题化合物(870mg,61%)MS(M+H+)318。实施例912—(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-曱氣基-3-甲基-苯曱酸〖91)将LiOH(lM,4mL)加到2-(4-氟-笨甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯曱酸甲酯(90)(870ing,2.7mmol)在四氢呋喃(15ml)、水(7.5ml)和甲醇(7.5ml)内的溶液中将该混合物在50°C加热4小时。然后加入水(30ml)并且将体积浓缩至一半。用乙酸酸化然后过滤，获得了纯的本标題化合物(830mg,100%)MS(M+H+)304。实施例922-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(92)将2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氣基-3-甲基-苯甲酸(91)(830mg,2.7mmol)在甲酰胺(20ml)中于150C加热45小时。将过量甲酰胺通过蒸馏除詓加入水并且将沉淀产物过滤，获得了纯的本标题化合物(642mg83%)。MS(M+H+)285实施例9317-(7-曱氧基-8-甲基-2-苯基-喹唑啉-4}