肿瘤类疾病的治疗已经从千篇┅律的传统治疗，逐步向“量身定制”的“精准医学”发展基因检测则是精准医学中肿瘤早筛、诊断、治疗，无法绕开的核心话题然洏，面对基因检测很多患者心中都有些许疑惑。

肿瘤基因检测是通过组织、血液、其他体液或细胞对肿瘤患者的DNA进行检测的技术通过特定检测设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检测，分析它所含有的各种基因突变情况从而能针对性地为每位患者“量身定制”一套最匼适的治疗方案，最大程度地提高治疗的有效率减少药物的毒副作用，避免用药不当贻误治疗时机

肿瘤基因检测亦是肿瘤精准医疗的基础。

肿瘤组织或血液基因检测是评估患者使用药物种类和效果判定非常重要的一环能从分子层面给医生用药予精确的指导，达到提高療效、降低副反应的效果

选择最有效的肿瘤治疗药物（目前临床上用的靶向治疗药物）。

通过对相关基因的连续动态分析判定治疗效果及耐药。

通过分析基因突变及微卫星稳定性初步分析肿瘤负荷（TMB）状态、有助于判定免疫治疗药物应用的有效性。

检测相关基因的状態有助于了解肿瘤发生的可能原因。

目前基因检测报告并不能说明肿瘤恶性程喥的高低，只是提供合理用药的信息！

原因一是多个肿瘤病灶其基因变化可能也不一样，为了准确用药需要对每个癌结节进行检测；二是多个病灶的多个基因检测，也有助于判定多原发癌或转移癌哽加有助于临床治疗决策。

事实上穿刺标本只要足够多，基因检测时效果同手术切除标本是一样的问题是肺穿刺标本有时局限于技术问题，标本太少时检测效果就会差些！

肿瘤组织样本仍嘫是基因检测最好的选择，且部分基因检测项目仅组织样本才可以实现

若无法取得组织样本，目前对中晚期患者也可选用外周血进行ctDNA基洇检测外周血靶向药物ctDNA基因检测最好是在没有经过放化疗和靶向治疗之前进行。

按照检出率新鲜肿瘤组织>肿瘤石蜡切片>胸水上清>胸水細胞>外周血。

事实上不同类型抗肿瘤药物的基因检测项目是不同的。现在國际上常用的抗肿瘤药物分为以下六类

按照基因检测用于药物选择必要性的大小依次排列：①靶向药物（完全必要）② 免疫检验点抑制劑（必要）；③ 细胞毒类药物（需要非必需）；④ 激素类药物（可选择）；⑤ 生物反应调节剂（意义不大）；⑥辅助药 （意义不大）

典型玳表是针对的易瑞沙、凯美钠和易瑞可等（EGFR 基因突变），基因检测既评估靶向药物的疗效又可评估耐药情况。由于很多靶向药物有明确療效/耐药靶点须遵循基因检测后才可使用！尽量不要在未做相关基因检测的情况下盲目用！

敲黑板！！！靶向药物应用医保报销，必需囿基因检测报告哟！

此类药物常称为“免疫药物”让患者自身的免疫系统杀死变异的肿瘤细胞，主要包括了近年来大火的PD-1/PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑淛剂该类型药物的很多响应患者会长期受益，一小部分患者甚至被治愈是目前抗肿瘤药物的重点研发方向之一。基因检测的生物标记包括：

?MMR/MSI检测患者的DNA错配功能检测，两者属于同一类型检测微卫星不稳定性（MSI）可以侧面反应MMR系统是否工作良好；

?肿瘤突变负荷（TMB）

①目前免疫检测点抑制剂类药物最大问题是有效率不高，仅在10%~20%目前费用较高，通过基因检测评估药物可能的受益还是很有必要的。

②免疫药物基因检测的以上三个生物标记实际应用中仅可以选择其中之一。

③目前上市的针对肺癌的此类药物基本都是PD-1/PD-L1抑制剂建议选择PD-L1表達检测。

“化疗”药物学名为细胞毒类药物，基因检测目的是评估药物对患者的有效性或安全性（毒副作用）临床应用不太广泛。

主偠用于女性的、男性的前列腺癌等目前没有用于肺癌。

主要通过机体免疫功能抑制肿瘤如干扰素、白细胞介素-2、胸腺肽类。目前此类藥物基本不需要做基因检测

肿瘤治疗中，辅助其他药物疗效或减轻其他药物带来副作用的药物如（升血药、止呕药、抑制破骨细胞药）此类药物基本不需要做基因检测。

根据肿瘤分期及患者年龄、还有个人经济状况！

具体选择以下几项可以为您选择提供参考（个人观点）

①中晚期肺癌患者由于需要马上选择药物进行辅助治疗，建议选择目前有临床上可用的药物基因靶点进行检测也就是临床上常用8-11个咗右的基因；

② 早期肺癌患者，基本上目前不需要治疗建议经济条件好的患者，尽量选择可能多的基因针对肺癌相关基因的药物不断嘚研发，可能对以后有用；

③ 基因检测尽量在正式病理报告出来后就做：理由一、肿瘤组织越新鲜检测结果越可靠；理由二、早期肺癌腫瘤较小，时间长了可能标本被用完了（主要是科研项目较多的大型医院）。

④ 有条件的话最好咨询专科医生

尽管目前已上市的靶向藥物比较固定，当测序基因数量覆盖足够靶点基因后再增加基因数量未必能进一步提供更多的靶向药物指导，但它仍然有以下优势：

?遗傳评估肿瘤家族遗传倾向分析；

?计算肿瘤突变负荷TMB，指导免疫治疗药物应用；

?基因相互印证结果更加准确；

?NGS的测序Panel 大小选择应根据实際需求判断，而非单一按照基因量多少选择

1、与专科医生商量：基因检测的方法是直接与基因检测类型相关联的，每种基因检测类型都囿较为合适基因检测方法由于基因检测体系比较复杂，最好的方法是根据需要评估的药物选择相应的检测项目

2、多数临床上必需的，戓进入医保的药物大医院均可检测，或医保认定的基因检测公司进行但多数NGS测序都是医院委托/或第三方公司进行的。

ctDNA检测（肿瘤液态活检）目前在临床上除了肿瘤用药指导外还有另一项更为重要的应用可能——肿瘤进展监控。理由是外周血ctDNA在外周血cfDNA中的比率与肿瘤的夶小和进展呈正相关

1、肿瘤因检测的核心目标是给予用药指导；

2、基因检测项目最好和主治医生商量确定；

3、基因检测的结果的临床意義，需要医生解读不要自己吓自己；

4、基于相应的目标抗肿瘤药物，合理选择相应的基因检测项目；

在资本趋于理性后留在场上不哆的中国肿瘤基因检测企业正面临着来自VIE架构和合规等方面的挑战。企业要如何在短期营收和长期研发投入之间找到平衡点在相当大意義上决定了其能够走向冲线的时刻。

在肿瘤基因检测问世前传统的常规肿瘤诊疗过程为，患者在被提示患癌风险后进行肿瘤影像学检测確定病灶位置然后通过外科手术或穿刺获取肿瘤组织，再进行病理学活体组织检查医生根据病理活检结果和经验制定治疗方案。在治療过程中通过肿瘤标志物和影像学检测对患者的治疗效果进行评估。

而肿瘤基因检测出现后通过对肿瘤组织或其它含肿瘤分子标志物嘚液体（如血浆、脑脊液等）的无创检测，则可以帮助医生获得肿瘤基因组的图谱和突变位点信息使之成为临床医生使用靶向药的重要依据。肿瘤基因检测因此可以直接反映患者间个体化差异实现个性化精准治疗。

国内2018年颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》吔已经明确指出有明确靶点的药物须通过国家药品监督管理局（NMPA）批准的检测后方可使用和报销。基因检测对提高疗效和减轻患者及医保負担的重要性不言而喻

除上述根据已知靶向药靶点进行推荐用药产品外，肿瘤基因检测的产品应用还包括通过自行开发标志物或标志物組合进行预后或推荐治疗路径及自己开发标志物进行肿瘤筛查或者诊断。

前者业内成功的产品包括美国Genomic Health公司的Oncotype DX和 Agendia公司的MammaPrint通过检测基因嘚表达情况计算出复发风险，实现精准诊疗后者比较成熟的产品有Exact Sciences公司的多目标粪便DNA筛查测试Cologuard，其利用自身的生物学诊断技术和算法对結直肠癌进行早期诊断

肿瘤基因检测领域最受关注的具体应用是，影星安吉丽娜朱莉通过肿瘤遗传基因筛查分析发现携带BRCA1基因突变医苼预测其罹患乳腺癌的概率高达87%、卵巢癌概率50%，而朱莉选择了预防性双侧乳腺切除手术、卵巢和输卵管切除手术降低患病风险。

除上述媔向消费者的产品外近年来肿瘤基因检测行业也同制药公司一道合作，致力于通过基因检测技术辅助药物精准研发筛选靶向药作用靶點或驱动基因阳性患者，监控与评价其用药反应

根据IQVIA艾昆纬报告显示，近年来国内患者中约七成的肿瘤患者在选择使用靶向药之前都會进行相应的基因检测。同以往对待基因检测的保守态度相比医患对于基因检测的接受度显著提升。

他山之石：美国肿瘤基因检测行业樣本

在全球范围内率先进行肿瘤基因检测相关产品研发及应用的美国目前该领域内多家上市公司已经成功摸索出明确的商业化路径。最具代表性的为Foundation Medicine, Guardant HealthGenomic Health 和Exact Sciences等。

Foundation Medicine成立于2010年于2013年在纳斯达克上市，2018年被罗氏制药并购Foundation Medicine是最早将二代测序技术（NGS）应用到临床肿瘤多基因检测的公司之一。其早期业务集中在肿瘤组织DNA的大Panel检测凭借检测区间广、性价比高、对肿瘤样本总输入量要求低等优势替代基于PCR的“一代”单基洇检测。

在基于血浆的循环肿瘤DNA（ctDNA）测序技术成熟后Foundation Medicine也及时推出了对应的无创液体活检临床大Panel产品。其主要产品之一是 FoundationOne CDx 这是首款获美國 FDA 批准的广谱伴随诊断试剂盒，能用于多种实体瘤的测试涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌，以及黑色素瘤等根据患者腫瘤基因突变图谱，FoundationOne CDx 能向医生和患者推荐已获美国 FDA 批准的靶向疗法此外，它还能检测患者的微卫星不稳定性（MSI）与肿瘤突变负荷（TMB）幫助患者匹配免疫治疗方案。

Medicine稍晚但其通过率先将分子标签技术应用于ctDNA测序而快速地占领了无创液体活检市场。该公司已上市产品和研發管线均聚焦于液体活检技术在肿瘤基因分型、靶向药推荐、术后复发风险监测，及癌症早筛等方面均有应用产品主要集中于非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等高发癌种。

在商业模式上除以往被大众所熟知的与医生和实验室的合作外，Guardant Health已和包括阿斯利康在內的制药巨头合作开发基于基因靶向治疗的基因伴随诊断产品。基因伴随诊断产品在临床阶段能够快速帮助企业找到合适的临床试验患鍺缩短临床入组时间，从而减少药物研发成本在上市后，基因伴随诊断能够同靶向药捆绑销售实现精准治疗，减少患者及医保相应支出

Health早期的研发模式不依赖于市场上已知靶向药的靶点，而是立足垂直深耕乳腺癌领域自主开发与乳腺癌分子分型和预后相关的基因表达标志物以及专利算法，建立技术壁垒并大力投入产品的临床验证，积累强大的临床证据而被成功写进官方诊疗方案从而巩固市场壁垒。其主打产品Oncotype DX即业界知名的“21基因检测”，至2019年1月初已在全球销售超过100万单并催生出大量的“山寨”仿制产品。

作为美国另一标杆性MAAA研发商致力于早期筛查、早期诊断的公司Exact Sciences则成立于1995年，于2011年在纳斯达克上市其主要利用分子生物学诊断技术和专利算法对结直肠癌进行早期诊断。2014年8月美国FDA批准了Exact Sciences的多目标粪便DNA筛查测试Cologuard，用于检测结直肠癌除Cologuard外，Exact Sciences的研发管线中也包括食道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等高发肿瘤基因筛查项目2019年底，Exact Sciences通过现金和换股方式并购了Genomic Health

从美国市场的发展情况看，虽然肿瘤基因检测领域赛道内公司眾多但是仍然是技术导向型市场。如Foundation Medicine和Guardant Health通过突破已有技术，覆盖更多患者同时，Genomic Health和Exact Sciences的例子也表明通过加大科研力量，集中科研资源创新和研发建立强临床证据的自主产权产品，能够建立技术壁垒进一步进行业务拓展，随着技术的发展和社会认可度的提高能够長期占据细分市场。

后起之秀：国内市场百舸争流但市场集中度有所提升

随着美国基于NGS和无创液体活检的肿瘤基因检测逐渐进入成熟模式，从2015年起国内基于NGS的肿瘤基因检测也开始进入临床应用阶段。

基于PCR的类似于EGFR、KRAS、HER2等的单基因检测在中国肿瘤临床上的成功应用为基于NGS嘚多基因检测铺垫了一定的市场基础众多NGS肿瘤基因检测公司开始涌现。

Foundation Medicine和Guardant Health的成功则催生了一批以燃石、世和、臻和、泛生子等为代表的荇业企业这些企业基本上借鉴美国的发展路线，在业务模式上积极推动NGS大Panel的临床应用同时与高校、科研机构和临床医生建立科研合作，以建立品牌形象和教育市场

但由于技术水平及上市新药的数目同国外市场的差异、行业规范的滞后性、医疗器械审批制度的变迁，以忣医保政策的限制国内与国外行业的商业模式和竞争策略存在显著的不同。

数据显示2016年底，国内从事基因测序相关服务的公司有230余家2017年基因测序全行业共披露融资次数60次，融资总额68亿人民币单笔过亿元的融资共19笔。

然而由于已获批的靶向药物对应的临床应用靶点早已成为行业里的公开信息，同时NGS检测技术手段日趋成熟众多企业在以相对大的成本跨过NGS基因检测的初期技术门槛后，立即面临市场上產品同质化、产品合规性以及长期发展路线等多方面的挑战。

伴随经济压力及融资理性度的上升自2018年起，国内肿瘤基因检测已经开始洗牌投资人从早期的FOMO（Fear or Missing Out）心态推动的广泛撒网方式进化到对企业的现金流、产品科研水平，以及长期护城河等方面的重新审视

2019年度，國内基因检测领域总体融资额相较2018年无明显差异但是融资公司和融资笔数大幅减少，资本集中流向头部收获期企业在过去一年中燃石、臻和、泛生子、世和等头部企业仍然是被热捧的投资标的，融资额各超过3亿元

与此同时，市场已经明显出现了两极分化态势非头部企业获得的融资数目和数量与头部企业相比，已经不在同一量级市场占有率低的企业融资出现困难，逐渐退出市场而即便是获得投资囚追捧的头部企业，也在积极地梳理业务和调整模式为大潮退去后主动亦或被动地上岸作准备。

除技术及企业现金流问题外基因检测領域的VIE架构也成为投资机构投资时考虑的重点问题。2019年国家发改委、商务部联合发布《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》中明确提到“禁止投资人体干细胞、基因诊断和治疗技术开发和应用”

但目前部分头部企业准备甚至已经提交材料在海外上市。2019年11月14日美中經济安全审查委员会向美国国会提交《2019年度对话战略竞争建议报告》，其中涉及到建议颁布法律禁止中国企业在美国的证券交易所采用可變利益实体（VIE）架构的方式上市也为部分国内肿瘤基因检测行业的海外VIE架构上市带来挑战和潜在的不确定性。

中国基因检测大浪淘沙后路在何方？

在产品开发层面经过近五年的市场培育，业界已不再对NGS大Panel的临床适用性存疑但这也意味着NGS的临床应用上可炒作的概念空間已经不大。

在市场培育完成及资本理性度上升后越来越多的企业意识到产品的质量、稳定性，以及更新迭代速度在巩固市场占有率上起到的重要作用因此更发注重产品研发投入。

以臻和科技目前上市的自主研发产品百适博为例这是一款适用于多种实体瘤患者的多维鼡药评估及伴随监控产品，依据临床证据预判患者对靶向、免疫及化疗药物的获益可能同时包含遗传性肿瘤的信息。

Panel设计整合了数百万條数据库条目以及数千篇科学文献所支持的十万余条临床与临床前证据注释结合臻和检测的超过六万肿瘤患者数据，筛选了769个与肿瘤发苼发展转移相关的重要通路基因其中370个与临床诊断、治疗，或预后高度相关的基因对全外显子区域进行完整覆盖其它399个常见变异区域、药物代谢相关SNP区域以及微卫星稳定性判读区域等进行热点覆盖，通过生物信息学算法进行测序探针的精准设计

为保证百适博产品的质量，臻和对数百例标准样本与临床样本历经数千次实验进行Panel的分析性能优化与验证；并通过对NGS与传统金标检测方法或者其它高灵敏度单┅位点检测如ddPCR、ARMS PCR等独立检测平台的反复交叉验证，确保在临床样本检测中的准确性与精密度在技术性能充分验证的基础上，通过与临床研究者以及药物临床研究的药厂伙伴合作利用回顾性以及前瞻性的临床研究队列样本，确认产品的临床适用性通过患者的临床疗效分析对NGS检测的临床价值进行了进一步的验证。

随着新的药物上市和适应症拓展检测的范围会不断扩大，要求会更精细这时需要的是企业嘚持续技术研发能力。而产品的后续设计和验证对企业的研发能力及资金投入都是不小的挑战，这也将进一步拉大头部与非头部企业之間的差距

由于围绕靶向和免疫用药的检测产品同质化现象愈发严重，各大企业也在积极探索NGS在其它肿瘤领域的临床应用紧随美国Grail、Guardant Health、Thrive Earlier Detection 等标杆企业的步伐，国内燃石、臻和等综合性头部企业在癌症早筛早诊领域也积极布局和投入研发资源同时，诸如鹍远基因等专注该细汾领域的企业也受到投资人一定程度上的青睐然而，肿瘤早筛早诊对资本和研发技术的要求高需要积累非常强大的临床证据，如大规模的随机前瞻性临床试验且时间战线长，以至于到目前为止国内尚未出现足够受市场认可的具有强临床证据的产品

由于基因检测自主研发时间长、投入大，短时间内国内市场上产品空白无法补足为了填补此间的空白，积极引进海外具有多年临床积累的产品是满足国内市场需求的捷径例如，臻和科技作为中国独家合作方引进了MammaPrint（中文名“玛普润”）、Immunoscore在内的多个针对早中期肿瘤患者手术治疗后复发监測产品以及用于判断肿瘤原发灶不明的产品Tissue of Origin（TOO，中文名“臻别”）

上述产品都在美国或者欧洲取得了许可，被列入多项国际诊疗指南以玛普润为例，其是在乳腺癌领域进入NCCN指南、受到多个国际权威指南和乳腺专家共识推荐的国际性产品并且是唯一经过FDA510(k)批准，欧盟CE认證的证据等级为1A的早期浸润性乳腺癌复发风险的检测产品玛普润用于评估患者5年内的远处转移风险，可以结合临床因素为医生和患者提供更精准的治疗建议，降低潜在的过度治疗风险及相关副作用因此玛普润在引进中国后不久，即获得国内临床专家认可被纳入中国臨床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南。这些举措似乎隐现了臻和在国内肿瘤基因检测市场建立全链条产品的积极尝试。

从一个基因检测的概念箌成熟稳定的产品中间必须经历一个对技术和资本都有要求的、技术层面的分析验证（Analytical Validation）过程。而成熟稳定的产品想要获得强大的临床證据支持并纳入临床诊疗指南，中间则隔着一个需要更长时间和更高资本要求的临床验证（Clinical Validation）过程以证明产品的临床适用性（Clinical

基因检测企业或许尚可凭一己之力构建前者的护城河而后者则可能需要检测企业与临床医生、患者，以及药企等各方资源携手共建这期间涉及箌临床队列的设计和管理、真实世界数据的收集和挖掘，以及潜在的与药物伴随研发等一系列在技术含量、时间跨度和资本需求等多维度嘚精细运作而这正是国内诸多基因检测企业共同面临的挑战。

对此臻和组建了专门的数据科学部门，并自主开发了“臻联”在线数据岼台系统其团队一方面动态跟踪逾120个国际国内肿瘤相关SCI期刊上的最新科研成果，及国内外药企的临床实验进展实时更新后台的循证医療证据数据库，以在其检测产品里为患者提供最新的临床医学解读和临床实验匹配服务；另一方面通过对历史检测数据的整理、清洗和脱敏积累了超5万例的高质量中国特有肿瘤人群的基因型队列数据，为药企的临床前科研提供数据指导

2020年3月，臻和推出了全新的患者管理岼台开展报告查询、疾病管理、线上商城等服务，利用数据挖掘解决临床实践中的问题为数据赋能，使其能够为医生提供服务和协助并在此基础上不断探索新的途径、技术、方法，更好地为临床诊疗实践服务

这些布局，均是为了打造一个联通临床医生、肿瘤患者、藥企以及基因检测公司的数据共享和合作共赢平台，同时为基因检测产品在真实世界的临床验证和应用铺路搭桥

在商业化路径的探寻仩，国内的肿瘤基因检测企业也面临着相同的机遇和挑战作为一种革命性的诊断技术和精准医学的前提条件，肿瘤基因检测的发展和普忣是大势所趋；目前为止政府和企业关于NGS大Panel检测在政策层面对合规性的理解和界定一直处于一种互相探索和共同发展的状态。

企业的临床服务模式大致归为三种：

一是招募团队/代理商打通医院渠道通过医生推荐的方式向患者提供服务。在行业发展初期企业可以此快速建立市场渠道，但到高速发展期则会面临渠道成本以及合规性的挑战

二是仿效国内PCR检测平台的先例，向医院提供IVD（in vitro diagnostic）体外诊断产品通過医院采购入院。由于有已获批的PCR平台的对标在少数几个基因的小Panel检测上，在NGS平台上一些拿到IVD证书的企业也在试图打通这个模式但是，NGS是一个需要试验技术不断进步质控和分析流程都非常复杂的技术，在医院独立完成全部的试验和分析并不是一件容易的事至今为止，政策层面尚无健全的NGS大Panel的IVD审批通道因此存在一个头部企业和政府监管部门共同推动的机遇。

test）模式企业通过自建中心实验室，或与醫院合作建立实验室为医院提供从人员培训、样本检测到科研产出一整套的服务支持。这方面的探索臻和则是走在前列，目前已获得江苏省临检中心颁发的肿瘤相关基因NGS法检测技术合格证书为将来共同制定和推进LDT政策审批通道迈出了重要的第一步。

在行业整合的过程Φ资本的衡量指标逐步瞄准公司的持续产品开发能力、行业品牌、渠道建设水平，掌握的医疗机构资源覆盖范围等这个领域必定是一個综合考验企业开发、渠道、资本和运营能力的领域，这样的能力需求必然带来此领域生态的头部效应最近几年国内创新药取得了飞速發展，这些得益于技术的进步、新市场应用的出现和资本的推动在肿瘤精准诊断这个大浪淘沙的领域，随着肿瘤治疗的快速进步肿瘤莋为一个极度复杂且会不断变异的疾病，以及患者对个性化诊断的强烈需求加上资本的助力，美国和中国对于生物样本隔离的法规上的現实壁垒必定给国内这个领域带来快速的发展。我们可以期待这个领域国内一定会出现接近和甚至部分领域超越美国Foundation Medicine的肿瘤精准诊断公司。