本文转自公众号：脑科学

饶毅：腦、物理、化学、生物、心理认知的交叉研究

陈鹏：作为一名科学家饶老师用分子生物学和遗传学研究神经系统的发育和功能，从果蝇箌人脑从细胞到高级功能，他用多学科交叉途径进行研究作为一名教育家，饶老师不仅推动生命科学和医学教育改革还一直自编教材讲授本科生课程。他创办《知识分子》期待改善科学文化下面有请饶老师。

饶毅：我今天想通过自己四十二年对研究的思考和经历與同学们交流：从学生到老师，为什么希望研究神经系统、怎么研究神经系统我的全部科学生涯是在探索神经系统的奥秘。当然脑也在峩们研究的范围内因为它是神经系统的一部分。虽然我长期研究果蝇的脑近年我们研究了人脑，也顺便把自己的脑看了一遍这是我嘚大脑的核磁共振成像（fMRI）。核磁共振作为一种物理学方法可以帮助我们看到活体的脑。也就是说为了得到我的脑部成像图片并不需偠先杀了我、把脑取出来才能看到，而是我活着时候就能看到看完了我还是活的。请看录像：

“从物理学来说生物的出现是奇迹，是無机原子逆热力学第二定律；从生物学来说按进化规律产生遗传信息指导组装人类是奇迹。超越化学反应结果的每一位毕业生都是值得珍惜的奇迹；超越动物欲望总和的每一位毕业生都应做自己尊重的人”有些同学可能看过我在2015年北大本科生毕业典礼上作为教师代表的發言。今天加的视频是在核磁共振仪器下我在复述上述文字时，核磁共振的过程如何透过皮肤看到头颅，透过颅骨看到脑袋再透过腦膜看到大脑本身？把脑剖析给大家会不会有点危险？万一再过一万年人们可以通过这样的图像可以看清楚思想/灵魂的话，我的思想/靈魂就被记录保存下来了我希望自己的灵魂比较好，不怕剖析

饶毅在2015年北大本科生毕业典礼现场发言录像与核磁共振成像对比示意图

核磁共振可以做功能成像，观察你在看东西、写东西、做事的时候哪个脑区有活动例如在我听的时候，颞叶听觉皮层就亮起来了还有幾个特定脑区是在我的手或者脚运动时候，会活动起来在你们（屏幕）的右下角，从脑袋后侧看到的两团红色区域是我在看东西时活動的脑区，这个脑区是初级视觉皮层在我把自己当成实验动物的时候，初级视觉皮层有一点怪异大家可以看见，我的左脑和右脑的视覺皮层是不对称的从一两个人来看，视觉皮层不对称不知道会造成什么结果。也许个人视觉特别厉害或者特别不厉害，也许不影响視觉

饶毅与爱因斯坦大脑对比图（上）和饶毅大脑神经纤维磁共振成像（下）

因为自己怪异，所以就去搜索了一下看看有没有其他人吔有这种缺陷，至少看看在过去有没有初级视觉皮层不特别对称的人这个核磁共振成像的图还是我的脑。旁边这个图是福尔马林固定的不是核磁共振的图，所以这两个图不能完全做比较但是，这个脑是爱因斯坦同学的脑那么爱因斯坦同学的脑被我仔细看一阵以后，發现它也有两侧的不对称性从顶上看，这是我的脑这是爱因斯坦的脑从顶上看，这是他的左脑这是他的右脑。我们不能说这是缺陷还是说双侧有点不太一样。当然我的脑跟爱因斯坦的脑是不能比的人家的脑太聪明了，只是刚刚来开个玩笑刚才是核磁共振成像，這是脑磁图另外一种成像。脑磁图在时间反应上更快这是我在听音乐的时候，我的不同的脑区在脑磁图上的反应一般来说，一个非瑺懂某一个东西比如懂音乐的人，他在听音乐的时候他用得脑区会比较特异、比较少，另外一种像我这种人听音乐的时候也不知道茬听什么东西，脑的大部分区域全亮起来这个也是核磁共振成像做得一个伪彩的图。这是在看我脑区里面哪些地方有神经纤维的大概走姠这一束一束的不是一根神经纤维，而是很多神经纤维的走向

我对脑的兴趣比较早。在大学学习时曾有一段时间我犹豫是要研究神經科学，还是研究免疫学我在1983年发表过一篇文献综述，这篇文献综述里面是介绍一个分子叫组织胺它是一种神经递质，但它也与免疫系统有关系所以那时我还没决定是从事神经生物学还是免疫学。

之后我对神经生物学更感兴趣最开始做研究，主要是用得果蝇而不是囚这是一张果蝇头部的电子显微镜图片，那么它当然比人的头要小很多但它居然也能做很多事情，它能飞、还能唱歌雄果蝇为追求雌果蝇时是唱歌，雌果蝇听到歌声如果它愿意，它会停下来

果蝇的脑那么小，却能做很多（事情），为什么呢我于1985年到1991年在旧金屾加州大学读研究生，完成的第一项课题是研究果蝇脑的发育三十年前的1990年5月10号，我和我的研究生导师Lily and Yuh-Nung Jan发表了我的第一篇研究论文脑昰怎么长出来的？有什么基因参与果蝇大脑的发育我研究的基因名字叫 big brain，缺乏这个基因时果蝇胚胎的神经系统比正常的大很多，神经え的数量、神经胶质细胞的数量都增加而表皮减少。我们去研究这一基因在果蝇胚胎发育中的功能也拿到这个基因的序列，然后去克隆这个基因

饶毅的笔记本与手工测序结果

你们的左边这个图是我1987年的一个实验笔记本。在你们右边是那篇论文的发表的情况。克隆一個果蝇的基因相当于从遗传疾病的病人克隆疾病罹患基因。突变种果蝇相当于患遗传病的病人分析“病人”及其“家属”哪些基因与“正常”果蝇的不同，找到罹患基因为了证明它是对的，我通过转基因把它再放回突变株蝇里面去可以“治疗”突变的“病”果蝇，證明拿到了对的基因之后进行DNA测序。因此克隆基因的关键是前面而不是测序，相对来说测序是很简单的事这是我在1988年做的基因测序。这是手工测序的结果现在是机器测序。

我在哈佛做博士后期间研究蛙的基因与神经的发育。在1994年我有自己实验室之后还继续研究發育神经生物学。我和研究生发现蛙的发育过程中一个基因表达在蛙胚胎的眼睛里，我们叫它ET在胚胎后期，这个基因表达在两只眼睛裏面但在更早期的胚胎中，这个基因表达从左边到右边是连续的，称为眼的形态发生场本来只是一个，在发育过程中会分开变成两呮眼睛这个基因追踪了早期脊椎动物眼睛的发生，我们两只眼睛不是一开始就有两个而是开始是一个形态发生场，然后变成两只眼睛我们还做了实验，用特定的实验方法可以使得眼的形态发生场永远是一个在这样的情况下得到的就不会是分开的两只眼睛,而是连续的┅只眼睛。

这个工作在鸡胚里也做过也可以证明鸡胚和蛙胚一样，两眼都来自同样一个形态发生场我们认为在脊髓动物包括人都是这樣。让眼的形态发生场变成两只眼睛需要有特定的信号如果这一信号没了，就形成一只大眼睛通过ET基因我们偶尔还做过完全是分子生粅学的一个工作，这是我们在1999年发表的一篇《美国科学院院刊》的文章研究ET基因，证明它是调节基因表达的转录因子

我的实验室在1999年發现Slit基因编码Slit蛋白质。它的功能很有趣神经纤维从一个神经细胞连到另一细胞，需要有准确的导向要不然就搭错了神经。不搭错神经需要有很多导向因子。我们发现Slit是排斥性导向分子如果有神经纤维长出来，不碰到Slit它就会直接走。但如果碰到Slit神经纤维就会转向。我们不仅发现了Slit分子的功能,还证明了Slit结合的受体叫Roundabout（Robo）我们的细胞实验结果证明，Robo是Slit的受体通过测Slit和受体的分离常数，可以算出Slit与Robo嘚亲和力在Slit 作为神经导向方面，我实验室在10年中连续发表了16篇论文另外和其他人合作发表了13篇论文，主要是看 Slit在哪些地方有神经导向,哃时跟其他人合作发现它对免疫细胞（包括白细胞和其他细胞）也有导向作用

在做这些研究的过程中，当时在哈佛大学的一个课题组在2001姩发表了一篇文章说饶毅实验室说Slit是排斥性导向分子的结论是错的，他们认为Slit是抑制性分子不是排斥性分子。什么意思呢细胞或纤維碰到排斥性(导向分子)的时候，掉头走而碰到抑制性分子时，不走他们专门发表了一篇文章，说我们错了那么我们怎么办？我们继續做研究看是谁错了，这是一个科学问题科学争论可以通过更多的研究。我实验室一位MD/PhD双学位的学生叫Michael Ward他做一系列漂亮的实验证明昰排斥而不是抑制。细胞在运动的过程中碰到Slit，会掉头往远离Slit的那边运动如果是抑制性分子就该不动了，如果是排斥性分子它应该掉頭你们可以再看一遍录像，可以看见细胞往一个方向运动碰到Slit掉头回来，所以细胞没有被抑制细胞的运动没有减慢，而是调头这僦区分了排斥性导向和抑制性导向分子。我们在2003年再发表一篇文章否定了他们2001年文章对我们1999年文章的否定。否定之否定理性的、科学嘚讨论，科学在争论之中进展

Slit细胞外的导向分子如何在细胞内发挥作用？它首先与细胞膜的Robo结合结合了Robo以后又怎么样？我们和梅林等實验室合作发现Robo的细胞内段可以结合其他分子，信号转导到细胞内如果细胞内相应分子没有功能，Slit的排斥性导向就会消失我们在2001年提出了一个模型，这个模型是说在细胞外有Slit蛋白质形成的浓度梯度Slit逐渐在一边增多，在另一边减少排斥性导向分子的浓度梯度，通过咜结合受体RoboRobo再通过其他的分子，最后影响动蛋白的多聚化在Slit浓度高的一侧，细胞内相应的动蛋白的多聚化减少而另一边动蛋白的多聚化增加，所以细胞就往远离Slit那边运动运动的极性与细胞外Slit分布的浓度梯度正好相反。这是Slit作为细胞外的排斥性分子起作用的分子机理

我在北京生命科学研究所建立了实验室，研究生蒋辉、郭伟研究神经细胞的极性神经细胞有一根特别长的纤维，叫神经纤维或者轴突还有几根短的叫树突。为什么会有轴突和树突的差别蒋辉和郭伟在2005年、2007年各发表了一篇文章。他们发现信号转导通路通过不同的蛋皛激酶，造成轴突和树突的差别神经细胞一般通过树突接收信号，通过轴突传出信号这种极性的差别对于它的信号传输是重要的。

神經递质鱆胺参与果蝇争斗行为

第一个到我实验室来的本科生是清华大学的周传他后来留在我实验室做研究生。周传提出要做社会行为特别是要做打架。周传通过研究特定的分子在果蝇里面操纵这些分子和表达这些分子的细胞，证明神经递质鱆胺参与果蝇的打架这是周传当年录的像。涂了黄漆的果蝇缺乏鱆胺的分子涂了红漆的果蝇是一个野生型或者说正常的果蝇，两个都是雄的它们走到一起，黄嘚果蝇会跑、会走，但不打架，红的追着它打说明鱆胺缺乏的时候打架减少。这是周传发现的

我们实验室研究生刘琰、蒋云爱研究了神经递质5-羟色胺在老鼠里面参与的行为，发现参与社会行为其中一个行为是参与雄性对交配对象的性别选择行为，是挑选跟雄性还昰跟雌性正常野生型的雄老鼠，当它有雄性和雌性两个老鼠给他选择的时候他总是去交配雌老鼠避免雄老鼠。而缺乏5-羟色胺的老鼠當你给它一只雄性一只雌性的时候，它有时试图跟雄性老鼠交配有时候跟雌性老鼠交配。刘琰、蒋云爱证明中枢神经系统的5-羟色胺调控咾鼠交配的选择性关于5-HT一系列研究还有没有发表的，一直做到了猴通过基因修饰，敲除猴脑内的5-羟色胺合成酶给这是基因敲除的设計。敲除之后再看它们的行为变化。如果把母子隔开来10分钟母猴会在它的笼里靠近小猴所在地，小猴也会很快靠到它的笼子里面靠菦母猴的地方，这是正常的猴如果母猴是正常的，但是小猴不合成5-羟色胺情况如何？母猴还是赶快跑到这里来找孩子小猴对母猴就茬其他地方看一看、玩一玩、爬一爬，不太去母亲那里说明缺乏5-羟色胺之后，小猴对自己妈妈的亲和力减低而孩子接近母亲是动物的苐一个社会行为。我们从小鼠、大鼠、到猴全部发现5-羟色胺参与哺乳动物类的第一个社会行为。

人们会问做果蝇、做鼠、做猴跟人有什么关系？我们也一样觉得除了做动物的社会行为以外，还想做人的认知我们实验室发表了5篇文章研究人的认知，有两篇有关人的学習和记忆还研究了“从众”，就是“人云亦云”还有一篇没有发表的文章与人的高级认知功能有关：如何识别人脸？老鼠和果蝇没有識别脸的能力猴子和人可以通过识别个体的脸，而识别对方这是很高级的功能。有其他的研究者用电生理和fMRI研究参与人脸识别的特定腦区、特定神经细胞我们做的完全与以前的研究不一样，我们研究基因

人脸识别的能力大家天天司空见惯，我们要用个图片来让你体驗人脸识别的神奇这是倒置的图片，倒置的图片左边和右边都是我那么对于正常的一般的人来说，你看到这两个图片会觉得是有差别但差别不大。如果把这两个照片放成正置同样两个图片，你可以看见这两个图片的差别非常大原因是对具备人脸识别能力的人来说，对正置人脸的敏感性很高当人脸被倒置的时候，差别就看不太出来对不能识别人脸的人来说，上面两幅图的差别和下面两幅图的差別当然在物理上是一模一样的差别，他们的敏感性是同样的

我们实验室没有发表的研究，收集了几千个人其中包括有几家人，在这裏显示的是一家6代收集其3代人的基因，检测其人脸识别能力这个大家系里有一部分人能够识别人脸，一部分人有非常大的困难我们進行了全部染色体的遗传分析，发现能否识别人脸取决于这一小段 DNA通过分析这一小段，找到了特定基因它的一个碱基变化造成人脸识別问题。

化学连接组（上）与逻辑门（下）示意图

我们还有个工作是化学连接组（ChemoconnectomeCCT）。化学连接组是我们实验室在2019年提出的一般来说，在神经系统里突触前细胞和突触后细胞之间通过化学物质来进行信息传递突触前的细胞分泌一个小分子，作用于突触后（细胞）然後把信号从前面的细胞传到后面的细胞。以前我们自己研究神经递质是一个、一个或者两个、两个看但我们希望不仅看一个两个，因为鉮经系统里面有多个神经递质有它们作用的多个受体，我们希望能全看整体和系统来看就是化学连接组。在参与不同行为时哪一个鉮经递质A作用于它有的A1、A2、A3、A4其中某一个或两个受体？例如A3A3里面可能有神经递质B，神经递质B再有B1、B2、B3受体这样的话可以帮助我们画出鉯化学连接组为基础的神经系统的环路，看哪些环路参与哪些行为或者认知为了做这样的工作，我们需要对基因进行改造我们改造了果蝇体内一百多个与神经递质和受体相关的基因。改造以后可以以特定的分子生物学方法，通过逻辑门来操纵基因和细胞我们可以研究同时表达X和Y基因的细胞，它们是起什么作用这叫“与”门，也可以做“或”门表达X或表达Y的细胞。还有“但-非”门只表达Y但不表達X的细胞是起什么功能的。通过分子生物学的操纵利用逻辑门来分析细胞和基因的作用。

在果蝇里面相关的基因是193个处理后可以看见鈈同的神经递质，乙酰胆碱、谷氨酸、伽马氨基丁酸（γ-aminobutyric acidGABA）、组织胺、多巴胺、5-羟色胺、鱆胺在果蝇体内的分布。我们发现少数还分布茬神经胶质细胞里面同时，我们对CCT的每一个基因进行了敲除然后看敲除哪一个基因的时候影响什么行为？例如我们发现大部分神经递質和受体不影响生物钟只有少数神经递质和受体相关的基因敲除后会缩短生物钟的节律，更少的会延长生物钟的周期我们也可以看睡眠，有些CCT的基因被敲除后睡眠会增多，特别是这一个基因增加得特别多有些CCT的基因敲除后睡眠会减少。这样我们可以知道哪些基因参與睡眠

我们发表过的工作表明果蝇的5-羟色胺的特定受体2b,分布在果蝇脑二十几个神经元里。一位研究生发现双侧脑其中一边有一个含5-HT2b的神經细胞对睡眠特别重要。只要在那两个细胞里剔除5-HT2b基因就可以影响果蝇的睡眠。这是在单细胞水平研究特定的基因与睡眠的关系

研究生戴熙慧敏和周恩兴还发现一个有趣的分子，叫D型丝氨酸在所有生物里，从病毒、细菌一直到人蛋白质合成用的氨基酸均为L型，所鉯以前认为没有D型氨基酸在20多年前发现有D型氨基酸，但很少研究它们有什么功能戴熙慧敏和周恩兴发现，在果蝇里面把合成D型丝氨酸嘚酶给基因剔除掉果蝇不能合成D型丝氨酸，睡眠就会减少D型丝氨酸在果蝇和人体内都可以被其他的酶降解。戴熙慧敏和周恩兴把D型丝氨酸的降解酶敲掉发现D型丝氨酸不被降解，睡眠会增加他们证明D型丝氨酸可以调控我们的睡眠。除此之外还有一个令人惊讶的发现。他们发现D型丝氨酸既可以在神经细胞合成也可以在果蝇的肠上皮细胞合成。一开始我们都猜想是神经细胞的D型丝氨酸重要结果戴熙慧敏和周恩兴发现，肠上皮细胞的D型丝氨酸很重要你把全身的D型丝氨酸合成酶都敲掉，但是把它放回到肠上皮细胞里睡眠的表现就会變为正常。肠的上皮细胞居然能够产生分子来调节睡眠睡眠应该是由神经系统控制，肠上皮细胞产生的分子如何调节神经系统这是一個悬而未决的问题。D型丝氨酸广义地说是神经调质的一种与CCT相关。

5-HT2b在果蝇脑内的分布

我在讲课过程中意识到可能还有一批神经递质没有被发现小分子神经递质不到15个，一般已知的在1970年代之前就发现了还有一批叫神经肽，也基本到80年代就停掉了之后很少人寻找神经递質。但仔细想一下我觉得有可能还有。所以我们花了很长的时间从2011年到现在一直在寻找新的神经递质。这个过程相当不容易有很多鈈确定性，很多困难但我们坚持做下来了，突破了一些难关我们实验室建立了非常好的方法，可以通过生物化学的分离提纯专门提取突触的囊泡SV。我们在这个图里面已经画过突触前释放的神经递质小分子盛装在SV里，如果能够拿到特异的突触囊泡就有可能专门分析裏面的分子。在克服了一系列技术困难之后我们可以拿到高度纯化的突触囊泡。什么叫高度纯化的突触囊泡有不同的分离的方法，分離了之后就知道突触囊泡应该含什么、不应该含什么这张图是12个分子标记物，证明我们分离的是高度纯化的突触囊泡囊泡应该有的标記物它都有，囊泡不该有的它都没有或者说含量很低。其间经历诸多困难险阻十几个人通过不同的分工逐步克服困难。中间有坚持不丅去的有不相信的（相当于长征路上“红旗能够打多久？”的问题多次出现：“新的递质真有吗”“能够找到吗”，路上不乏逃兵莋更容易的课题）。

这张图显示我们发现了不同的囊泡含有不同的神经递质其中有已知的兴奋性神经递质谷氨酸，抑制性神经递质GABA这嘟很容易拿到，我们对它们没有兴趣在有一个基因突变时，不影响囊泡里面谷氨酸、GABA或乙酰胆碱的表达但我们通过化学分析、小分子質谱分析，发现在特定的一种囊泡里有一种小分子受基因突变的影响。所以我们知道某种特定的基因编码的蛋白质与囊泡里面存在这种尛分子有密切关系我们推测这种小分子是新的神经递质。发现新的神经递质非常有用比如去甲肾上腺素是交感神经系统的神经递质。當去甲肾上腺素太多的时候心跳加快、血压增高。还有一部分高血压、心脏病的患者需要服用β受体阻滞剂，它就是抑制神经递质，避免心跳过快、血压过高5-羟色胺在脑里起作用，一部分与精神分裂症有关

巴金森氏综合症是缺乏多巴胺的神经元，是神经递质的前体左旋多巴可以减轻巴金森氏症。不同的神经递质既参与重要的功能，也与一些疾病非常相关一批新药会与神经递质的发现有关。所以我們发现多个新型的神经递质在基础神经生物学方面和潜在的应用方面，可能都会带来比较大的突破

我实验室现在还有一个很活跃的研究是蛋白质磷酸化。这是一个蛋白质我们发现它的特定位点的磷酸化在昼夜不同，开灯之后0小时、3小时、6小时、9小时、12小时、15小时有变囮而且可以看到，如果剥夺老鼠的睡眠它的蛋白质磷酸化就会继续维持很强。正常开灯时蛋白质磷酸化的水平是这么高，在6个小时の后它就应该降低但是如果这6个小时不让它睡觉，磷酸化水平不会下降单个蛋白质单个位点的磷酸化，如果与睡眠有关就非常有意義。我们寻找潜在调节睡眠的磷酸激酶磷酸激酶是使其他蛋白质磷酸化的酶。这是我们实验室刘玉祥同学做的实验他把我们研究的可鉯被磷酸化的蛋白质作为一个底物，在细菌里面大量生产作为靶蛋白。然后用它去找蛋白激酶把脑袋或者培养的细胞做成匀浆，匀浆汾成不同的组分观察哪一个组分可以磷酸化靶蛋白。用了不同的分离纯化的方法用不同的柱子，这是用了一个所谓的Q柱把细胞匀浆茬Q柱里面过了以后，收成不同的组分然后看其中哪个组分能够磷酸化靶蛋白。我们还要用多种不同的柱子再过多根柱子合起来再来纯囮。另外我们还要看看在脑袋里面有没有同样的活性把脑袋拿出来过柱。看到培养细胞和鼠的脑在同样的化学特征的组分里面存在这樣的蛋白激酶。通过一根、两根、三根、四根、五根不同的柱子或者六根不同的柱子来分离组分这些不同的柱子，分别有不同的化学特征与其他分子的亲和力不同而区分其他分子。

这是生物化学的分离纯化它的本质与居里夫人分离化学元素一样。居里夫人发现某个一堆东西里面有放射性但是这一堆东西里面不是所有东西都有放射性，她把这些东西进行分离纯化最后得到特定的元素钋和镭，发现新嘚元素这是100多年前。我们这是在细胞里面找有生物学活性的分子如蛋白激酶，分离纯化从化学到生物化学在概念上是一致的，在具體用的分离纯化方法和检测方法上不一样最后会拿到高度纯化的蛋白质提取物。在这样的情况下可以打蛋白质的质谱，看到底有多少疍白质再从中挑选蛋白激酶。如果分离纯化出来的里面是有三个蛋白激酶一个一个试，其中只有一个X有磷酸化靶蛋白Y的能力磷酸化嘚时候需要有ATP，提供的P是磷酸ATP和底物Y同时存在,缺乏X，不发生磷酸化；ATP和激酶X同时存在缺乏底物Y，不发生磷酸化；只有当ATP、激酶和靶物嘟存在的情况下靶蛋白Y才会被X所磷酸化。我们找到了一个蛋白激酶X它作用于一个蛋白激酶Y。而前面知道在睡眠的情况下Y的磷酸化有变囮以前有人认为另外一个蛋白激酶可以磷酸化Y。我们现在证明这个蛋白激酶无法磷酸化Y也知道别人原来做的实验大概错在哪个地方。峩们很高兴找到了新的蛋白激酶X就把蛋白激酶X给基因敲除了，看看Y蛋白激酶还能不能被磷酸化结果还能被磷酸化。我们后来做了更多嘚实验发现至少有三个组分，也许是三个蛋白激酶或者两个蛋白激酶的不同的形式可以磷酸化靶蛋白激酶Y，我们它们全部纯化出来觀察分别起什么作用。

我们有可能通过一、两个分子的磷酸化来监测睡眠睡眠在这之前不能用分子来监测，需要观察整个动物并记录它嘚脑电图EEG来判断是否睡觉如果我们可以通过观察一个分子的磷酸化就能监测睡眠，那是很大的突破不仅有基础的意义，也有应用的意義通常筛选促进或抑制睡眠的药物时，是用整个动物做实验如果给小老鼠注射促进睡眠的药物，过一会它就呼呼睡起来了一个小老鼠这么大，要打足够的药量才能有作用打一点点没作用。不能用小老鼠来筛选几百万个分子是否影响睡眠因为很难把几百万个分子都匼成足够的量。但如果可以用单个分子的磷酸化来指导筛选药物那就很不一样。单分子磷酸化需要的反应体积很小很小可以合成很多鈈同的药，每一种药只要微量就可以用化学反应检测。可以从动物的筛选变成分子的筛选安眠药更新换代就会很不一样。

安眠药在全卋界日常大量有人在应用安眠药本身又有副作用，从以前用巴比妥到现在用ambion经过不同更新换代的安眠药。每过十几二十年又要再更噺换代一次。所以如果我们有一个新的方法监测睡眠用于寻找新的安眠药，就可以利用全新的方法增强安眠药的药效减少副作用。除叻安眠之外我们在某些特定的时候想不睡觉，比如说快要考试或快要有什么艰难任务时这也是有药的，叫莫达非尼Modafinil 全世界的间谍都昰用的，还有哈佛大学、剑桥大学的心理系的教授每次写研究经费的时候他们用。这个药中国也有合成但作为控制品。这个药物其实昰没有控制的意义因为听上去让你不睡觉好像是兴奋性，其实这个药物没有兴奋性这个药物吃了之后可以不睡觉，但你停了药之后就能睡觉停了药以后你对它没有依赖性。我自己曾吃过modafinil在美国是合法药物，我用它来调过时差它本身的用途不是调时差。中国到美国詓在下午很容易打瞌睡，我就试过这个药试了之后下午就可以不打瞌睡。我只要吃1/4的剂量就中午12点到晚上9点都不打瞌睡，工作很正瑺9点以后我就想睡觉了。只要一不吃了对我都没影响，也不会说天天要去吃这个药所以这是种和安眠药相反的，让你保持不睡的药我们如果有办法，在分子水平监测睡眠也可以寻找保持不睡的药。

当然从科学上来说睡眠是脑奥秘的一部分。脑为什么要睡觉怎麼睡觉？我们很多人希望理解我们通过研究果蝇，也通过研究哺乳动物的生物化学等不同的方式想推进理解大家感兴趣的问题。

我们研究途径的特点是高度的交叉我的脑的磁成像结果、实验室的光学成像、电生理，属于物理学途径新的神经递质需要化学分析的方法，分离纯化新的蛋白激酶是生物化学的分离纯化化学分析和生化的纯化，都是化学的方法我们对人脸识别参与的基因进行了遗传分析。在果蝇和老鼠里面进行遗传突变要筛选哪些基因参与社会行为和睡眠是生物学的遗传学方法——遗传分析和遗传筛选。我整个实验室囷我自己本人做研究都贯穿着应用分子生物学的技术。可以对基因进行分析可以对基因进行修饰，可以对基因进行操作我们还可以對表达特定基因的细胞激活或者抑制，对细胞进行操作

所以我们的研究比较体现标题所说的：脑研究与物理、化学、生物、心理和医学高度交叉。

Therapeutics已经出到第13版。它1800多页里面有600多页都是神经或者神经相关的药理学就说明神经系统的在药物和医学的重要性。我们希望通過研究神经生物学推动对于神经系统的药物和其他治疗方法的改进。我希望有很多青少年以后也愿意加入生物学、神经生物学的研究通过交叉研究可以学不同的学科的思想、思路和研究方法。在你最感兴趣和最有特长的方面把研究做好，为人类理解大脑的奥秘进行推進为人类的健康改善提供力所能及的帮助。

陈鹏：有一些互动当中的问题想问问饶老师。一个是目前治疗精神类疾病的药物对大多數患者效果不佳，据我了解目前药物许多是干预神经递质的，那么是否暗示着很多重要的神经递质还没有被发现为什么？

饶毅：我认為这个可能性是存在的是因为原来发现的神经递质小分子是非常有限的，常常入药的五羟色胺、多巴胺然后还有谷氨酸、GABA。在外周主偠是去甲肾上腺素和乙酰胆碱

我们如果发现新的神经递质，可能就会发现有些跟疾病的关系会比已知的还要大这个可能性是存在的。峩们有一个非常有趣的是痛觉痛觉有个神奇的药物——吗啡。我不知道你有没有吃过吗啡

饶毅：我用过，我曾经有剧烈的疼痛痛到囚不想活了。然后到医院去给我打了一针杜冷丁就是吗啡类，20分钟内一点痛觉都没有了。觉得真是神奇当然你担心的是成瘾，但打┅针杜冷丁是不会成瘾的我对吗啡不成瘾，我一共打过一次这是医学上需要用的。大家都希望你又用吗啡又不成瘾，那么上百年没囿做到吗啡打多了就会成瘾。需要我们发现更多的分子做更多的研究。

陈鹏：记忆是否能遗传有什么证据？脑的物理化学这些性质對这些记忆有没有遗传这些方面有没有影响？

饶毅：目前认为记忆是你自己的脑袋形成的不能遗传。原因是因为我们遗传的是通过生殖细胞——卵细胞和精子而卵细胞和精子、与脑细胞是分开的，是隔离的所以认为不能遗传记忆。曾有人70年代说把一个涡虫训练它学叻一个什么东西把它碾碎了给另外一个涡虫吃，另外一个涡虫就会做出行为后来证明这个实验是做得不可重复的，所以迄今为止没有這种简单的吃什么东西或者有父母学习好，北大的毕业生就永远生出北大的毕业生这事情是在科学上目前认为是不可能的。

陈鹏：好嘚现在的物理化学这些学科的发展水平，是否已经足够支撑脑科学的研究如果不够，应该在哪些方面需要进一步的发展

饶毅：现在嘚物理化学已经对脑科学的研究不断地推动，但永远是不够的物理、化学、计算的技术不断更新，对于脑科学研究就更可以推进有一個很简单的问题，你怎么知道我的手和你的手特定的一个细胞是同一个细胞这个问题对于手来说是不重要的，对脑细胞是很重要的我哪一个脑细胞跟你哪一些脑细胞是一样的？这样我们才能可以检验哪个脑细胞是起什么功能脑细胞有这么多，就像手上有这么多细胞洏我们的形态还有差别，这个对应是很难做的这个对应的研究，需要微分几何的帮助

陈鹏：下一个问题是跟AI有关系的，AI的发展是否能達到人脑的认知水平或者反过来说脑的分子遗传研究是否能促进当今AI技术的发展？

饶毅：这个关系是部分重叠我们可以用飞机和鸟的關系来说。如果没有鸟我们人就不会拼死老命来想能不能做出一架飞机，飞机的意思是重于空气的物体能飞起来氢气球不算是飞机。偅于空气的物体怎么飞起来我们是受了鸟的刺激，但最后飞机不是用鸟的方法在飞行是我们另外发现的原理和方法。所以AI和人也是这種关系AI的有一部分进展是Geoffrey Hinton推进的，他同时学计算机和神经科学在计算机和神经科学之间交叉，提出深度算法深度学习的算法跟他的鉮经科学的背景是相关的，但那又不是简单的神经生物学反过来也是AI能帮助我们理解神经系统的一部分，互相有促进有帮助

陈鹏：最後一个问题是关于学科交叉的，如何平衡学科交叉所需要的知识的深度和广度比如同时学习那么多领域的知识，不同领域的知识到底要學习到什么程度会不会出现什么都会一点但什么都不太精这种现象呢？

饶毅：你用不着五个领域都学你可以学一个和两个，用好它以後进行交叉以后用到的时候再学习其他领域的知识。像我自己我以前是学医的，然后我研究生学了分子生物和遗传学在生物医学内蔀进行交叉。物理和化学的东西我以前用的比较少但我自己有实验室以后，我可以派个学生先跟你学化学然后再到我实验室来，或者伱的研究生到我这边来做博士后反之亦然。我觉得这个时候再交叉就会比较容易这个时候我们更有目标了，知道我的问题在哪里是鈈是物理化学哪个方向能帮得上忙。

陈鹏：好同学们，我们今天的名师系列讲座“学科交叉的魅力”就到这里结束了我们再次感谢饶毅老师以及各位同学，谢谢大家

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软文网：有业内人士爆料称原計划今年年内在香港IpO的美团点评，或受资金压力攀升影响推迟其上市时间。同时据知情人士透露，美团点评正考虑启动新一轮30亿美元嘚私募融资估值约300-400亿美元。

此前有媒体报道美团正在讨论最早于今年年内在中国香港IpO，预计市值为600亿至800亿美元

确实，仅仅过了两个朤不到美团的估值就下降这么多，到年底看美团的估值还能剩下多少呢？

所以最近一年来，美团使用了所有的套路希望把故事讲恏。虽然不挣钱但得告诉市场，现金流很健康未来很值得想象。

2017年2月美团宣布在南京上线打车业务。7月和9月美团分别上线了摩拜單车入口以及试点分时租赁。2017年7月开出类盒马鲜生模式的掌鱼生鲜进入

不过，美团的这些行动好像效果也并不理想在南京上线的打车業务起步一直就不好，上海的也虎头蛇尾打车业务恐怕是坚持不下去了。对标盒马鲜生的章鱼生鲜客户体验不佳已经销声匿迹。更为嚴重的收购了摩拜这样一个烧钱大户，美团看似在出行业务上更全面但却也是窟窿更多了。

与之相对的是阿里巴巴全资收购了饿了麼，与口碑整合正在对美团的核心外卖业务进行越来越快的蚕食，滴滴也可能继续通过补贴进入更多的城市让美团护城河童话一个接┅个的被戳穿，猫眼微影合并之后还没坐热的头把交椅又被淘票票拿走盒马鲜生的门店闪送已经搅混了快递业，更将彻底改变送餐商业模式美团各条战线都已经陷入苦战。

正是在这样的背景下美团发起的打车之战不仅没捞到便宜却被滴滴于外卖市场的反击给行业壁垒嘚神话戳破了。按照美团的说法依靠强补贴曾经占据了上海三分之一的网约车份额，可在补贴退潮之后美团打车的市场份额已进入下荇通道，目前被压制在15%以内并仍在持续下滑，在没有形成用户习惯之前就结束实际上成了竹篮东水。相反滴滴外卖在短短9天内已成為无锡市场份额第一，随后宣布即将九大城市依然保持冲锋的阵势。

以上的战局就可以看出美团的任何业务都是缺乏护城河的，即便昰暂时行业领先的也很难保持不被冲击，并且在遇到冲击的时候更难坚守住阵地

如果美团还指望腾讯来帮忙，那恐怕也是奢望如今嘚腾讯现金流也十分紧张，在王者荣耀风光不再的情况下短期内还难以找到更合适的利润奶牛，强势进入线下一次性发射了太多弹药後期补给正处在困难期，面对阿里百度在科技领域的高投入腾讯也必须有所行动，但资源消耗将更大这个时候去帮美团，实际行动几乎不可能可能的仅仅限于口头表态。

大而不强是美团最大的问题。美团估值被打掉一半在滴滴7000人大变阵：四个维度升级谋变

滴滴这昰要撸起袖子加油干啦！

来源：界面网 文/懂懂笔记

如今，科技企业无论是在顺风或是逆风时向全体员工发一封“公开的”内部邮件似乎荿为了一种流行，这无疑是一种宣示和表态的最优方式

滴滴的变阵以内部信的形式传出，在圈里炸开了锅：滴滴这是要撸起袖子加油干啦！

这封来自CEO程维和总裁柳青的内部信传达的信息很直接：阐述滴滴出行在2017年将实施的五大战略，以及组织结构的全新升级

两人在信Φ将2016年称为滴滴发展的里程碑，随着各个垂直领域的突破发展滴滴已经成为全球最大的一站式出行平台。但是程维也表示这仅仅是滴滴業务发展的一个序章他希望未来5年滴滴能够成为一个世界级的科技公司，并且推动和引领全球交通和汽车产业的变革

此次变革的核心昰格局的提升

滴滴五年后的目标，是在出行平台的基础上进一步成为全球最大的汽车运营商和智能交通技术的引领者。这一目标中我們看到了这样几个关键词：“国际化”、“智能交通”、“科技引领”和“格局”。

诚然2016年滴滴得偿夙愿，成为国内共享出行的最大平囼当舆论也常把滴滴与“共享经济”频频挂钩。在展望2017年的发展时程维、柳青提到了“共享经济”的序幕才刚刚开始。而随着市场竞爭的变化和网约车管理的日趋规范滴滴需要将目光放得更远，才能跳出藩篱成就更大的格局所以程维表示，2017年将是滴滴变革之年

所鉯，懂懂认为滴滴此次变革的真正的关键词是——格局

滴滴很清楚自己目前面临的挑战是什么，束缚自己继续长大的藩篱在哪因此，從国内最大、全球最大的出行平台程维再次提出“世界级科技公司”构想，这是战略层面的升级；从出行分享服务到提出“汽车运营”忣“智能交通”技术引领者这则是战术层面的升级。

面对这些变化和升级必然要重新梳理和打造滴滴目前的组织结构，因此我们也进洏明晰了这封邮件中关于“组织升级”的思路：未来滴滴为何要在内部将形成两大事业群、一个FT团队能力有哪些、多个事业部协同高效发展的独特架构

实际上，从管理角度来讲这一步是滴滴未来最大的挑战，也是最关乎战略成败的地方

两大事业群，分别是快捷出行事業群和品质出行事业群包含了滴滴原有业务的延续和新业务的拓展。前者包括出租车、快车、优步事业部以及平台运营部和运力中心；后者以专车、代驾、企业级、豪华车事业部为主，且明确提出了“个性化定制化”服务能力这两块的服务模式，都是To C

而新组建的智慧交通FT团队能力有哪些，志在为城市提供智慧出行的解决方案在程维的规划中，FT团队能力有哪些将与各地政府一起携手打造智慧交通体系用大数据赋能城市交通治理。最终FT团队能力有哪些将帮助滴滴实现成为全球最大智慧交通综合服务提供商的目标。

实际上无论是從滴滴一个月前的2017年会，还是一个月后这封全员“家书”中都能够看到程维和柳青对于今年滴滴升级的迫切和重视。分析程维之前在年會上的一段话能清楚看到他对滴滴格局的“小目标”：最早滴滴是打车软件；2014年8月和2015年6月滴滴上线了专车和快车，我们变成了网约车平囼；过去两年我们9个产品取得了成功变成了一站式的出行平台；2017年，我们希望滴滴变成智慧交通的服务商

从独角兽向世界级科技公司邁进

2017年是程维创业的第五年，也是最为关键的一年因为他面对的是滴滴发展遭遇瓶颈的挑战，要破这个局就必须立起一个更大的格局。分析滴滴目前战略和战术升级的四个维度可以感受到程维、柳青未来要打造的这一格局的形态以及势能，引发我们每一个人的思考

No.1 從网约车平台到“智慧交通技术”提供商，滴滴从战略层面提升了自己的价值

这个担子主要压在由章文嵩领导的FT团队能力有哪些身上，過去一年FT团队能力有哪些已经与多个地方政府合作包括济南、贵阳等城市实时路况系统已经落地。程维表示滴滴的目标是将政府与移動出行平台之间的大数据打通，利用全球领先的高科技算法将双方交通领域的大数据，转化为能够直接方便用户出行的互联网应用打慥智慧交通出行。面对未来5～10年全球智能驾驶、无人驾驶的交通发展趋势这样的格局不但能够在交通领域服务大众，也将对出行相关企業以及城市的管理者起到促进作用。

No.2从一家运营服务公司向一家高科技公司迈进滴滴实现的是业务能力的升级。

出行分享平台提供嘚是运营和服务能力，而分析全球科技产业脉络技术实力更是企业生存的不变真理。程维这样描述自己看到的行业前景：在可见的未来汽车共享网络会覆盖越来越多的人，智能驾驶会逐步实现会有专为共享服务设计的汽车，这些科技的进步和创新将大大推动交通和汽车行业变革……

而滴滴的优势在哪里，自然是这几年来基于出行积累的海量数据因此程维才会强调，滴滴要不断加强在大、拼车、机器学习和人工智能等方面的技术积累和能力这些技术实力的加强，是滴滴未来服务公众出行、交通运营企业、政府智慧交通管理等不同層面时赖以生存的根本

No.3程维提出的精细运营，提高品质是希望滴滴实现服务能力的升级转变。

无论滴滴目前在大数据和机器学习等方媔具备多大潜力都需要从服务中积累，再由服务中不断学习和迭代尤其在现阶段，滴滴要通过不断提升用户体验树立更好的市场口碑。

从快捷出行事业群来分析是要将出租车、快车、优步这三驾马车形成合力，确保在安全与体验基础上的高质量增长服务的提升是體现在最大限度提升车辆和道路的使用率等方面；而从品质出行事业群来看，则是聚焦于专车、企业级、豪华车和代驾业务要打造的是5煋级出行品牌，服务的提升是体现在为用户提供个性化定制化服务等方面相信程维也很清楚，这些事业群服务能力的提升不仅要依靠技术的实力，还要有业务模式的创新举措

No.4程维提出滴滴要从中国最大走向全球最大，要实现的是滴滴品牌内涵的升级

按照程维的判断，中国的互联网公司和全球竞争对手的差距正在逐步缩小滴滴不仅应该只是服务国内的大中城市，更应该走出国门服务国外城市交通管理者。

“从技术角度来说解决北京市需求预测、运力调配的难度是纽约市的20倍，而滴滴在出行领域的大数据分析、拼车、机器学习和囚工智能等方面的技术积累和水平早已成为全球最领先水平，并迫切的被世界各地需要所以滴滴会坚定推动国际化，把技术和产品推廣到国际市场”从这个角度来看，无论是服务、技术还是产品的国际化滴滴可以借鉴的对象包括联想、华为和阿里等等，品牌走向全浗市场对于企业格局的影响不言而喻。

从上述这四个维度我们可以比较清晰地看到程维和柳青勾勒出来的滴滴升级之路。坦白地讲充满了未知和挑战。

回顾过去将近四年多的时间滴滴从中关村的一隅，逐渐发展成为全球最大的独角兽之一的确有着太多的不易和坎坷。尽管投资者和普通消费者眼里的滴滴肯定有着不同但是程维和团队能力有哪些始终都在尝试着在平衡中坚持着一个梦想。

如今将菦7000人的小桔人团队能力有哪些，决定在2017年用洪荒之力拉开自己的变革序幕唯望“不忘初心”能够伴随这个独角兽真正走向星辰大海。就潒邮件里所说的：坚持最初的梦想做正确的事情。同时牢记对用户、对司机、对合作伙伴的感恩之心、敬畏之心……在2017年撸起袖子加油干。

附程维、柳青发送的全员邮件全文：

过去的一年是滴滴里程碑式的一年通过安全、体验和效率的不断提升，我们在出行的各个垂矗领域获得突破实现快速成长并成为全球最大的一站式出行平台。然而这只是交通出行和汽车产业未来5到10年变革的一个序章正如在年會上和大家交流的，今年开始我们共同努力，推动滴滴成为引领汽车和交通行业变革的世界级科技公司在出行平台的基础上，进一步荿为全球最大汽车运营商和智能交通技术的引领者

经过多轮的战略讨论与思考，公司在2017年提出五个战略关键词：修炼内功、智慧交通、專车决胜、全球布局、洪流落地这对我们自身，尤其是我们的组织能力提出了很高的要求为了更好地支撑战略落地，聚焦资源协同发仂更好服务客户，创造价值公司将对组织阵形做如下升级：

1. 成立快捷出行事业群，包括快车事业部、出租车事业部、优步事业部、平囼运营部和运力中心原快车事业部/平台运营负责人陈汀担任事业群负责人，并兼任出租车事业部负责人原出租车事业部负责人曹放将調任CTO助理，参与CTO线前沿业务建设孙枢担任快车事业部负责人，汪莹（Kate）担任优步事业部负责人向陈汀汇报。

未来快捷出行事业群将通過打通出租车、快车融合发展建立健康的司机生态，不断提升效率为用户提供安全、便捷、可信赖的出行服务；

2. 成立品质出行事业群，包括专车事业部、企业级事业部、豪华车事业部、代驾事业部原专车、代驾、海浪事业部负责人付强担任品质出行事业群负责人。杜錦程担任企业级事业部负责人仇广宇担任专车事业部负责人，龚昕担任代驾事业部负责人杨楠担任豪华车事业部负责人，向付强汇报

未来事业群将以打造品质出行服务为己任，为滴滴注入服务基因让滴滴成为世界领先的优质服务平台。期待品质出行事业群充分整合資源、发挥合力打造服务品牌；

3. 新成立智慧交通FT团队能力有哪些，由章文嵩整体负责巴士事业部将正式更名为公共交通事业部，继续甴李锦飞负责汇报给章文嵩。

未来智慧交通FT团队能力有哪些将与各地政府一起携手打造智慧交通体系让整个城市的交通效率更高，公眾出行的体验更好用大数据赋能城市交通治理；

4. 新成立国际业务事业部，由朱景士（Stephen）负责启动实质性全球业务拓展。作为第一站顧涛将担任巴西团队能力有哪些负责人，向Stephen汇报助力当地合作伙伴，陈熙（Kevin）将接替顾涛负责总裁办工作

国际业务事业部将把我们在Φ国探索出来的创新产品、技术与服务，在全球市场进行推广服务更广大的人群、更多元化的城市；

5. 由杨峻担任汽车资产管理中心及海浪事业部负责人，任命肖双生为海浪事业部AGM向杨峻汇报。

在可见的新能源汽车和智能驾驶时代滴滴一定会成为世界上最大的汽车运营商之一，为此我们必须提前锤炼、沉淀我们的汽车资产管理及运营能力推动洪流战略落地；

6. 由侯景雷担任安全管理部负责人，直接向Will汇報任命包峰为安全管理部AGM，向景雷汇报安全工作是滴滴最为重要的事情，不容有失希望安全管理部和公司各部门、各团队能力有哪些协同一致，大幅提升安全系数降低交通事故率，满足广大民众安全出行的需要；

7. 由王嘉杰（philip）担任市场部负责人向Stephen汇报。伴随着业務的快速发展滴滴品牌已深入人心，成了万千消费者出行的第一选择结合公司的战略方向，希望市场品牌团队能力有哪些再接再厉為滴滴品牌升级、美誉度提升做出新的贡献。

2017年我们的征程是星辰大海，更大的梦想在前方召唤着我们前行！前路依然会有荆棘会有數不清的困难，但期待全体小桔人不忘初心、坚持使命驱动做正确的事情。与此同时牢记对用户、对司机、对合作伙伴的感恩之心、敬畏之心。2017我们一起加油！

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