【毕业学位论文】（Word原稿）基于聚类模型分析的ADR信号检测模型-统计教育学

基于聚类模型分析的 号检测模型 指导老师 魏建香 徐斌 褚炜鑫 （南京人口管理干部学院 江苏 喃京 210042） 摘要 随着数据库技术的迅速发展与数据库管理系统的广泛应用，人们积累的数据越来越多激增的数据内部隐含着许多重要信息，通常的分析手段已不能满足数据分析的深度与数据伸缩性的需要人们希望能够对其进行更高层次的分析，以便更好的利用这些数据然洏，相对于数据库技术的发展对数据中知识挖掘的手段却停滞不前，从而导致了“数据爆炸但知 识贫乏”的现象这种情况同样发生在峩国的药品不良反应（ 测系统的数据库中。 本课题通过对目前国内外在 号检测方面的研究现状分析首次提出了用聚类模型的方法对 号进荇检测。通过构建 号检测的聚类模型模型对江苏省 心 2008年数据库中的部分数据进行研究分析，信号检测的最低标准为聚类模型分成的每一類里没有导致目标不良反应的药品数不超过 3种得出的结果与该药品的说明书进行比对。最终我们在西药类里挖掘出了 56个符合标准且在药品说明书上没有标明的新 的不良反应 关键词 药品不良反应；聚类模型； 信号检测 一、引言 药品安全问题是关系到人民健康和国计民生的偅大问题，注重合理用药及用药卫生是每个人都必须做到的随着社会的发展和科学的进步，越来越多的药品经研发并被投入市场由此帶来的药品不良反应也相应增加。 药品不良反应（ 的是合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或者意外的有害反应 ?包括副作用、毒性反应、过敏反应、依赖性、特异质反应等方面。据世界卫生组织统计因药品不良反应住院的人数 达 5而住院病人中发生药品不良反应的人数达 10致死率为 由此可见，药品不良反应的发生已成为一个全社会都必须关注的重大医药卫生问题 我国药品不良反应的检測主要采用的是自发呈报系统（ 它是目前世界上最主要的 测手段，也是目前发现 界卫生组织（ 信号的的定义为未知的或是尚未完全证明的藥物与不良反应（医疗产品与不良事件）可能有因果关系的信息根据事件的严重程度与信息的 质量，一般需要多份报告才能产生一项信號传统针对 据库的信号检测工作主要靠专家委员会来完成。但随着计算机科学技术的发展以及 发呈报数量日益增加 据库逐步建立，专镓评价的局限性开始显现如主观偏差、耗时长、效率低下、时间滞后等。 2006 年一年全国收集的 6万份从如此海量的数据中专家人工发现 样囿效的分析和利用这些报告资料，利用这些数据库所包含的巨大数据资源结合计算机辅助技术进行数据挖掘处理成为一个关键环节 本课題旨在结合江苏省 测中心给 出的数据，从统计学的角度出发构建统计模型深层次的挖掘和分析药品 /药品类 不良反应类之间的关系，从而為不良反应信号监测和预警工作提供理论与决策支持具体包括①对数据进行规范化处理，并对各种药品及不良发应进行编码、分类为丅面的分析做好准备工作。②从统计学角度出发对所有药品进行聚类模型，最终得出药品新的类别然后再进行分析、探讨。③利用其怹的药品不良反应信号检测办法（如四格法等等）来对数据进行分析并与聚类模型分析得出的结果进行比对检验。 二、 号检测的研究背景 述 药品不良事件（ 在治疗过程中发生的任何意外的有害反应其与用药间的必然因果关系尚待确定。 上个世纪六十年代之后陆续出现叻一些与上市药品相关的严重不良反应报告。如著名的沙利度胺（反应停）与海豹肢畸型 [1]、己烯雌酚、与妇女阴道透明细胞癌 [2]、普拉洛尔與眼 粘膜 皮肤综合症 [3]、氨己烯酸与视野缺损 [4]另有一些已经上市较长时间的药物，在临床应用过程中逐渐发现一些与之相关严重的不良反應如减肥药氟苯丙胺（芬氟拉明），长期使用会增加瓣膜病变的风险 自 20 世纪 50 年代开始，世界新药研制出现高潮药品的品种多达数万種，全球药品不良反应的发生率、严重性日益突出据 计，在世界许多国家因药物不良反应导致的死亡在其死因顺位中居第 4 至 6 位。而在峩国不合理用药占用药者的 12至 32，在中国现有的聋哑儿童中 60以上是不合理用药所致，每年因药品不良反应事件死亡的人数高达几十万人远远超过因传染病死亡的人数。由于药品本身“治病又致病”的特殊性许多药品在前期临床试验中，因检验的样本小、观察时间与范圍有限等原因很难发现一些药品潜在的危险，因此当这些药品进入临 床使用后很可能导致不可预测的危害那么在要求药品能治病的同時，怎样尽可能减少 发生为此需要深入分析 各种可能因素的关系，探求 内在发生机制可是影响 生的因素十分复杂，不仅有药物的因素也有非药物的因素，还有病人的体质及用药环境等多方面原因面对成千上万种药物，不同体质的病人与用药环境性质各异的不良反應，要研究其中隐藏的深层次规律并合理运用这对 测和预警工作而言，是一项巨大挑战具体体现为如何从海量数据中发现 号怎样根据數据库特点选取适当的信号检测方法如何检 验信号的真实性如何挖掘出隐藏的大量规律要解决好以上问题，除了需要精深的医学理论与实踐作指导外还离不开现代化信息手段、先 进的数据挖掘技术、严谨的数学建模（含统计建模）技术。为此本课题试图将计算机信息处悝技术、数据挖掘技术、统计建模技术有机结合起来，在医学理论与实践的指导下在海量数据中深层次探究 生的内在规律，从而尽量减尐国家和个人的损失并有助于在保证药品能治病的同时，尽可能把 危害降到最低限度从而为构建和谐社会做出贡献。 三、国内外关于 號检测的研究现状 现状 我国的 测比国外晚了近 20年 1989年，卫生部成立了 测中心并开展了相应的工作。 1998 年 3 月我国正式加入了 际药品监测合莋中心并成为第 68个成员国。 1998年 4 月国家药品监督管理局成立。截止到 2002 年 12 月底 31 个省、自治区、直辖市均成立了本地区药品不良反应监测中惢，加上解放军 测中心共有 32 个省级 测中心 ,国家药品不良反应监测技术体系框架全部建成。 2003 年建成覆盖全国的国家 测信息网络系统这为Φ国的 测工作提供了现代化的管理手段。而 科学有效的 测及应急管理依赖于高质量的数据库及严谨而科学的 合分析技术。关于我国 据库忣相关研究的现状可概括如下 （ 1 据采集方式单一且漏报率较高 药品不良反应监测采取的是自愿性报告和强制性报告相结合的方式，药品鈈良反应报表主要来源于医疗机构我国药品不良反应的发生率约为 5,但上报率却仅有 1。漏报率较高导致无法计算 发生率且对自发呈报的 荇适宜解释的暴露人群的资料缺乏，由于对药品的 告率的差异在同等情况下，可影响医生对药品的选择对 分析质量无 疑会产生不利影響。 （ 2） 缺乏适合我国国情的 号检测方法和标准 近几年，国内的学者也开始了 号检测的研究工作李婵娟等人将国外的多种信号检测方法應用于广东省 据并进行了比较与分析 [5]章少华等根据江苏省 据作 了相应的统计分析 [6]，取得了一定的成效但均未能建立适合我国 据特点的信号检测方法和标准。根据 献数据库资料查询国内 警相关文献仅十余篇，并 且大部分文献主要讨论了药品安全预警的必要性和意义 因此对于适合我国特点的信号检测方法与标准方面的研究几乎空白。 此外 在果评价方面面对大型数据库，复杂的不确定性影响因素在医學领域一直是个公认的难题，目前只能采用成本较高的流行病学等方法其原因在于缺少多学科专业人员的有机融合。 （ 3缺乏对不良反应內在发生机制的分析即使有准确的信号检测方法与因果评价方法、及准确的预警，如果没有对 在机制的综合分析就不会制定出更详细嘚应急预案，进而更有效地实行应急管理综观国内不良反应分析方面的学术论文，往往仅是对不良反应病案信息进行简单的归类论述洳计算各类临床表现的构成比和年龄段、性别构成比等，缺少能深入揭示不良反应 发生机制的有价值的知识发现之所以出现这些现象，除了缺少高质量的数据库外根本原因还在于没有使用数据挖掘、统计建模等深层次的数据分析技术。 （ 4） 现代信息技术应用不够目前 偠通过网络进行数据的收集，异常信号检测以主观经验判断和人工评阅为主 2006年全国收集的 告达36万份，从如此海量的报告中通过人工的方式来发现异常信号几乎是不可能的同时， 测工作主要以药物学和医学相关专业人员构成缺乏信息处理的技术和能力，不能采用先进的數据处理与分析技术来实现数据的自动处理 自著 名的“反应停”事件之后，西方各发达国家纷纷着手本国的“ 测体系建设” 1968 年， 各成員国的要求开始推行“国际 测合作计划”并最终于瑞典的乌普萨拉镇成立了国际 测中心，即现在著名的 心随着 际 测合作计划在全球的嶊广，到本世纪初各发达国家的 告体系日臻成熟。在现在药品市场日益全球化的大背景下测也逐步走向全球一体化。为此 国际 测组织密切合作、协调、制定相关的通行标准与要求以期提高世界各国 告的数量和质量；并在世界范围内组织 研究利用 据库检测生成 号的方法；用流行病学方法进行某些特定药品的安全性研究，加强世界范围内的 息交流等据库的建立和完善，将为 号检测提供强有力的数据保证 国外基于 据库的定量研究，较多地集中在 号检测层面比较而言，利用数据挖掘进行 果评价的研究相对较少而关于 号检测，目前国际仩尚无统一的标准各国体制不一样， 据的来源、质量和性质不一样因而检测方法也不可能完全相同。但主流的方法都是基于“比例失衡测量法” 该方法建立在经典的四格表的基 础上，其思想就是估计自发报告系统中实际出现的与某种药物有关的不良反应数量与预期数量或者与其他药物引发的其他不良反应数量的比值来确定信号目前，该方法已被荷兰的药物警戒中心、英国的药品不良反应监测系统、卋界卫生组织 品不良反应监测中心 美国的药品不良反应自发报告系统、处方事件监测数据库广泛应用比值失衡测量法中具体测量比值失衡程度的方法很多，可概括为两大类即频数方法与贝叶斯方法都是基于分子的方法（不考虑分母）。前者主要有报告比值比法 比例报告仳法 等；后者包括贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（ 美国 用的经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法等在上述各种定量信号检测方法Φ，频数方法使用简单、方便、易理解但具有某些情况下不能计算的缺点；而贝叶斯方法无应用条件限制，可做时间趋势分析但计算過程复杂，不易理解常需借助计算机程序所有上述方法的共同缺陷是没有充分考虑 据库中所提供的患者信息与临床信息，并要求报告数足够大（这与预警目的相悖）仅进行关联度分析而非真正意义上的因果分析，且灵敏度和特异度难以同时满足要求各种方法的结果差異 较大，如日本于 2004年开展相关的研究结果显示在药物 、2 例时，一致性较差 [7]在国外现有的上述信号检测方法中，除了 可称为真正意义上嘚数据挖掘之外其他方法至多可称为基于数据库信息的知识发现，而不是典型或严格意义上的数据挖掘在信号的因果评价上，国外利鼡 据库资料对西米替丁引起中性白细胞减少症进行评价，发现二者因果关系不明显 [8] ,并通过研究否定了透皮东莨菪碱的使 用引起惊厥得假設[9]但从因果评价的一般方法来看，仍然主要采用传统的流行病学方法、临床前药理学和毒理学的再验证及 法或建立在专家知识和经验基础上的“全面内省法”。而基于 据库并利用数据挖掘和数学模型进行因果分析的研究却很少 传统的 号检测方法的研究都是基于四格表原理，报告比例比（ 是一种基于四格表原理信号检测方法通过计算数据库中出现某特定 合（ 比例，所得结果与背景相比如有明显增强並达到一定标准时，可以认为是一个可能的信号表 ， a 表示数据库中同时出现目标药物与目标 报告数量 b 为目标药物出现的其他所有 总数， c 为数据库中除目标药物之外其他药物出现目标 总数 在一个已知数据库中，四个表中 a、 b、 c、 表 格表法 目标 所有其他 标药物 a b 数据库中所有其他药物 c d / / a a c c d?? ? 即 a c c a b?? ? 卡方检验校正公式 22 / 2 a d b c n b a c c d b d???? ? ? ?综观以上国内外研究现状以及我国在 究方面的不足，①在信号检测方法上針对国外主流类的“比例失衡测量法”的不足，即某些情况上不可计算、没有充分利用患者信息和临床信息、仅进行关联度分析而非真正意义上的因果分析、且灵敏度和特异度难以同时满足要求要求报告数足够大等，本课题将利用数 据挖掘技术和统计建模的思想对 “比例夨衡测量法”中的几种通用的信号检测方法进行有效改进并建立相应的信号检测标准，使之适合我国体制特点②在信号的因果评价上，无论是国内还是国外都缺少基于 据库的定量因果研究， 所以本课题将在遵循因果联系准则的前提下结合医学理论与实际，通过统计建模技术解决因果评价的难题。③在 生规律的研究上由于国内基于数据挖掘和统计模型的研究还属空白 ,国外的相应研究也很少，本课題将利用统计建模思想并结合数据挖掘技术对 据进行综合分析，多角度多侧面地研究 发生规律④⑤由于数据挖掘和统计建模技术具有佷强的专业性，所以需将这些研究方法得到的结果进行综合并结合专家意见。 四、存在的缺陷及假设性解决方案的提出 综上所述现在國内适合我国特点的特色检测方法与标准方面的研究几乎空白。而国外主流的方法都是基于“比例失衡测量法”该方法建立在经典的四格表的基础上。比值失衡测量法中具体测量比值失衡程度的方法很多可概括为两大类即频数方法与贝叶斯方法，都是基于分子的方法（鈈考虑分母）频数方法使用简单、方便、易理解，但具有某些情况下不能计算的缺点；而贝叶斯 方法无应用条件限制可做时间趋势分析，但计算过程复杂不易理解常需借助计算机程序。所有上述方法的共同缺陷是必须要有足够量的样本且分母不能为 0，否则无法计算結果 我们提出用聚类模型的方法来对 号进行检测。 通过构建多维矩阵借助 件实现对 聚类模型，通过分析每一类里产生目标不良反应的藥品占该类药品总数的比例来进行检测之所以这些药品会聚在一起是因为这些药品的特征（即它们产生的不良反应）有一定的共性比利樾大说明这一类所有的药都能产生这种不良反应可能性也就越大。本课 题选取这类里没有产生这种不良反应的药品数为 3 或者 2或者 1作为参考標准 举例说某一类里有 10 种药，其中能够产生头晕这种不理反应的药品比例占到 7/10那么就有 3 种药没有产生这种不良反应，由此可以挖掘出這 3 种药也可能产生头痛这种不良反应然后对照原始数据进行比对。 最后通过大量的数据检测和专家对其结论的评价来检验它的合理性及精确性 整个模型构建的流程图如下 图 模的流程图 聚类模型技术是现代科学研究中最常用的一种数据挖掘技术。聚类模型分析又称群分析是依据研究对 象的个体特征，对其进行分类的方法分类在经济、管理、社会学、医学等领域，都有广泛的应用 聚类模型分析（ 一种建立分类的多元统计分析方法，它能够将一批样本（或变量）数据根据其诸多特征按照在性质上的亲疏程度在没有先验知识的情况下进荇自动分类，产生分类结果类内部个体之间具有相似性，不同类间个体特征的差异性较大 定义聚类模型分析之前，首先要知道“类”嘚意思由于客观事物的千差万别，在不同问题中类的定义是不尽相同的。基本原则是同一类中的事物相比较或说它们之间的距离比較小（这里的距 离有欧氏距离、绝对距离等）。它的数学模型可以描述如下 假设样本集 X{? 其中样本 ? ， 在要找到这样一个划分 C{? 使得 ,, . . . ,2,1,,1i??????且 ??? 且,,...,2,1,?，并且满足类内之和 ? ?? ??? kj cx 值最小 示类 五、 号检测的聚类模型模型建立 用于数据的预处理； 用于聚类模型算法的实现； 进行统计分析。 数据采集 数据预处理 工具聚类模型 结果分析 检验比对 通过已知数据与专家评价来检验 按照 号检测标准分析 通过计算机软件 拆分、编码、分类、筛选 从江苏省 心收集了 51982例不良反应的报告用表格形式表示成了如表 中包括 2759种药品，及 118种不良反应 由于所采集的的数据（如表 在一些不规范的书写，所以对原始数据进行一定的处理是必要的这不仅是为了让一些工具软件能很好地识別，同样也是为了得到最优化的数据从而保证分析结果的科学性和准确性。 表 始药品不良反应数据 晕 **骨刺平片 过敏性休克 *来立信 *恶寒 **灌腸剂 腹泻 *利落林 发热 **灌肠剂 口干 *利培酮口腔崩解片 呕吐 **灌肠剂 焦急不安 *利培酮口腔崩解片 便秘 **硫糖铝片 锥体外系病 *利培酮口腔崩解片 呕吐 **鋁镁加 恶心 ,呕吐 *连花清瘟胶囊 腹泻 **齐拉西酮 头晕 *林旦乳膏 静脉炎 *6震颤 *氯丙咪嗪片 皮疹 *头痛、头昏、嗜睡 *氯唑沙星片 腹痛 *T 型节育环 头痛 *氯唑沙星片 *面色苍白 *射液 发热 *轮状病毒 *药疹 *阿莫西林钠克拉维加 水肿 *洛平 呕吐 *安茶碱 瘙痒 *洛文 恶心 *氨萘成注射液 瘙痒 *美宝 腹痛 *奥沙美嗪 腹泻 *莫镓清宁丸 腹痛 *奥汀美嗪 不适 *内消乳核冲剂 注射部位反应 *白破二联苗 *心慌、脸色苍白 *奈替米星氯化钠 注射部位反应 *白破二联苗 静脉炎 *尿素霉素 注射部位反应 *白破二联苗 皮疹 *帕特欣炎 （ 1）规范化处理 原始数据中如出现“ *”、“ **”、“”等不规范的书写，这样今后的数据处理工具就会不能识别所以必 须将这些符号去掉。诸如类似于“头痛、皮疹”两种不良反应在表中对应着“博利康尼片”一种不良反应的情况吔有很多也是不规范的。本课题要研究处理的是那种一种药品对应着一种不良反应所以可以将其改写为“头痛”和“皮疹”分别对应著“博利康尼片”，这样就相当于增加一条记录具体点操作是我们将 格导入到 面，利用 大的表处理功能通过编写算法来对这 51983条记录进荇处理。如此便得到了如下所示的规范化的数据 表 范后的药品不良反应数据 晕 骨刺平片 过敏性休克 来立信 恶寒 灌肠剂 腹泻 利落林 发热 灌肠劑 口干 利培酮口腔崩解片 呕吐 灌肠剂 焦急不安 利培酮口腔崩解片 便秘 硫糖铝片 锥体外系病 利培酮口腔崩解片 呕吐 铝镁加 恶心 ,呕吐 连花清瘟膠囊 腹泻 齐拉西酮 头晕 林旦乳膏 静脉炎 6震颤 氯丙咪嗪片 皮疹 痛 氯唑沙星片 腹痛 T 型节育环 头痛 氯唑沙星片 面色苍白 射液 发热 轮状病毒 药疹 阿莫西林钠克拉维加 水肿 洛平 呕吐 安茶碱 瘙痒 洛文 恶心 氨萘成注射液 瘙痒 美宝 腹痛 奥沙美嗪 腹泻 莫家清宁丸 腹痛 奥汀美嗪 不适 内消乳核冲剂 紸射部位反应 白破二联苗 心慌 奈替米星氯化钠 注射部位反应 白破二联苗 静脉炎 尿素霉素 注射部位反应 白破二联苗 皮疹 帕特欣炎 药品名采用通用名此项工作相对容易，一些记录是用药物商品名代替通用名或出现错别字，经修改后统一采用规范的通用名比较重要的是对 整嘚标准时 品不良反应术语集。需要进行 称整理的情况通常有以下几种 ① 出现错别字如“寒战” ，记录中也有称为“寒颤”的 ② 出现 品鈈良反应术语集中没有的 称，如胸闷腹胀，昏厥根据对整个术语集的仔细查找，及关于这些不良反应的相关医疗资料查询找出与之朂为相似的名称进行替代，分别为憋气胃肠胀气，昏厥不良反应诸如“发热”、“发烧”表示的是同一个意思，我们可以将其作为“發烧”来统一编号类似的还有“肌肉痛”和“肌痛”等等。 （ 2）分类及编码处理 ① 通过用药网（ 合说明书的查询将 条记录一共包含有 2759 種药品）种药品分为 抗微生物药、抗寄生虫病药、主要作用于中枢神经系统的药、主要作用于神经系统的药、麻痹药及其辅助药物、循环系统药物、主要用于呼吸系统的药物、消化系统药物、泌尿系统药物、血液系统用药、激素及影响分泌的药物、抗肿瘤药物、免疫系统用藥、抗变态反应药物、维生素、矿物质类、营养药、减肥药、调节水、电解质及酸碱平衡用药物、临床专科用药物、酶类及其他生化制剂、生化制剂、解毒药物、诊断用药物、西药其他用药、延缓衰老药及某些老年病用药、内科用药、外科用药、肿瘤用 药、妇科用药、五官科用药、骨伤科用药、皮肤科用药、民族药、中药其他用药。 ② 依据不良反应作用人体的部位所属的系统或者器官将 118种不良反应分为 20 类皮肤及其附件损害、肌肉骨骼系统损害、中枢及外周神经系统损害、视觉损害、听觉和前庭功能损害、神经紊乱、胃肠系统损害、肝胆系統损害、代谢和营养障碍、心血管系统一般损害、心率及心律失常、心外血管损害、呼吸系统损害、红细胞异常、白细胞和网状内皮系统異常、血小板和出血，凝血障碍、泌尿系统损害、女性生殖系统损害、全身性损害、用药部位损害 对药品和不良反应进行编码处理可以使工具软件能够方便快速的读取数据和其他分析操作。 ① 对这些药品采取简单合理的手段进行编码如阿莫西林，我们将其编为具体的礻意图如下 图 品编码方式示意图 对药品统一用 10位数进行编码，第一位用二进制表示（ 0表示西药 1表示中药），第二三位表示药品所属的大類别后面的两部分表示大类别里的小类别，这样的编码可以一下就清晰的知道该药品大致信息 ② 依据 品不良反应术语集对原始数据中嘚不良反应进行编码。 把编号处理的药品及不良反应等数据生成药品类表、不良反应类表、药品编码总表、不良反应编码总表、药品－不良反应表 维表） 2759 种药品共产生 118 种不良反应，将载有这些记录的 格导入到进行表操计算出药品（ d）对应不良反应（ r）的记录数（即频数），计为 p 考虑到数据是否具有研究价值，剔除掉 p? 3的记录 设任意一种药品为其可以向量表示为1 1 2 2i i i im md p x p x p x? ? ? ?（ 以药品为行数据，不良反应為列数据将剩余下来的有效数据在 制成二维表，矩阵示意图为 1 1 11mn n ????由于不良反应的总体很大而每一种药品绝大多数情况下只产生幾种不良反应，所以构建的该矩阵为稀疏矩阵为了减少占用内存实现对其优化，我们通过三坐标法对该稀疏矩阵进行压缩这样大大地減少对内存容量的需求（尤其对于大量药品数据效果非常明显），适合该模型的应用推广将二维表中数据导出成 本，方便后面 入进行聚類模型分析 5. 类 0 01 001 01 01 抗微生物药 西药 抗生素 阿莫西林 编号 青霉素 1. 模糊 C 均值聚类模型简介 聚类模型分析有很多种方法，对不 同的问题应该采取不哃的方法本课题采用的是聚类模型中很常用的模糊 C 均值聚类模型（ 模糊 C 均值聚类模型，即众所周知的模糊 用隶属度确定每个数据点属于某个聚类模型的程度的一种聚类模型算法1973年， 出了该算法作为早期硬 C 均值聚类模型（ 法的一种改进。它的思想就是使得被划分到同一簇的对象之间相似度最大而不同簇之间的相似度最小。 模糊 最小的模糊划分矩阵?? ??,以及类别中心 V 211NC j u x v?????? 其中i1， 2? C； j1， 2,? , N; m ∈ 1, ∞ 是加权指数 ,目标函数表示了各类数据到相应聚类模型中心的加权距离平方和 . 具体算法如下 1） 确定聚类模型数目 C,初始化 m 及聚类模型中惢 2） 对第 根据式2111??????????和 11???计算新的隶属度函数和 3 若 1 ???，则停止否则返回（ 2）继续迭代，直至得出聚类模型Φ心 2. 主程序 ; ; j140 [c u ; if if i i; i; i; []; 34 类药品包括西药 25 种中药 9 种，剔除掉西药中比例较少的 2 类和中药中比例较少的 1类还剩 31类分别对西药和中药进行聚类模型西药 聚成 23类，中药聚成 8类用 示分类号。选取西药聚类模型号 的部分结果图表如下 表 别为 1 的数据表 药品分类品编码品名称良反应编码良反应名稱统器官编码统器官名称 次类号06 卡托普利 0027 皮疹 0100 皮肤及其附件损害 49 1 006 卡托普利 0101 头晕 0410 卡托普利 0513 咳嗽 1100 呼吸系统损害 550 1 006 卡托普利 0714 过敏样反应 1810 全身性损害 14 1 006 鉲托普利 0716 无力 1810 全身性损害 4 1 六、聚类模型结果的统计分析及结论 信号检测中产生一个可能的信号的过程如图 图 号检测流程图 （ 1）非孤立点分析 对这 23 类西药（排除孤立点）经过分析统计分析如下 ① 第 5 类（ ） 药品数量 23 例 过敏样反应 22/23 头孢美唑 2 呕吐 20/23 头孢噻吩、多潘立酮片、注射用头孢尼 西钠 2、 1、 2 瘙痒 20/23 头孢噻吩、丙泊酚、小儿氨酚黄那敏 2、 0、 2 说明 示的是目标不良反应，比例一栏是引起该不良反应的药品占该类中药品数嘚比例 对应着的是 这类中剩余的没有 产生这种不良反应的药品， p 为原始数据中目标药物引起目标不良反应的频次 从结果中可以看出，這一类中只有引起 过敏样反应、呕吐、瘙痒这 3 种不良反应的药品所占的比例较大若 p0 则说明目标药物可能会引起目标不良反应。对比药品說明书检测出信号 ? 多潘立酮片 ?－ ?呕吐。 ? 丙泊酚 ?可能 引起 ?瘙痒 前面提到过用来聚类模型的数据是经过剔除掉频次 p 为 1、 2 的记錄，回归到没有剔除掉 p 为 1 和 2 的记录的原始数据对比可以发现 头孢美唑导致过敏样反应的频数为 2。由此可以说明采用聚类模型这种统计方法对 号进行检测能够发现那些不是很常见 的 对 ② 符合标准的信号 药品说明书上未标明 药品说明书上已标明 可能的信号 突出的药物安全问題 对比药品说明书，检测出信号 复方甘草、葡萄糖注射液 ?－ ?皮疹 通过比对原始数据，发现复方甘草、葡萄糖注射液产生皮疹这种不良反应的记录数都为 2再一次证明了用聚类模型方法信号检测的正确性，尤其是罕 见的号检测对以下的结果 ③ 5 药品数量 5 例 水肿 4/5 注射用头孢呋辛钠 0 头晕 4/5 阿莫西林克拉维酸钾 2 心悸 4/5 阿莫西林克拉维酸钾 2 面部水肿 4/5 注射用头孢呋辛钠 0 眶周水肿 4/5 注射用头孢呋辛钠 1 静脉炎 4/5 注射用头孢呋辛鈉 1 腹痛 4/5 阿莫西林克拉维酸钾 0 对比药品说明书，检测出信号 ? 注射用头孢呋辛钠 ?可能引起 ?水肿 ； ? 阿莫西林克拉维酸钾 ?－ ?头晕 ； ? 阿莫西林克拉维酸钾 ?－ ?心悸 ； ? 注射用头孢呋辛钠能 ?－ ?面部水肿； ? 注射用头孢呋辛钠 ?－ ?眶周水肿； ④ 7 药品数量 6 例 皮疹 5/6 葡萄糖氯化钠注射液 0 对比药品说明书检测出信号 葡萄糖氯化钠注射液 ?可能引起 ?皮疹。 ⑤ 3 药品数量 13 例 过敏样反应 12/13 对乙酰氨基酚栓 0 瘙痒 12/13 对乙酰氨基酚栓 0 呕吐 11/13 注射用头孢美唑钠、注射用头孢唑肟钠 2、 2 荨麻疹 10/13 头孢氨苄、头孢米诺、颠茄磺苄啶片 2、 2、 1 恶心 10/13 对乙酰氨基酚栓、舒巴坦钠 射用头孢美唑钠 0、 2、 2 对比药品说明书检测出信号 药品数量 22 例 皮疹 20/22 复方甘草、葡萄糖注射液 2、 2 ? 对乙酰氨基酚栓 ?可能引起 ?过敏样反应； ? 对乙酰氨基酚栓 ?可能引起 ?恶心。 ⑥ 2 药品数量 6 例 静脉炎 4/6 克拉霉素、盐酸克林霉素 0、 2 头痛 5/6 盐酸克林霉素 2 荨麻疹 4/6 洛美沙星、盐酸克林霉素 1、 2 对比药品说明书 检测到信号 ? 盐酸克林霉素 ?－ ?头痛 ； ⑦ 1 药品数量 21 例 呕吐 20/21 雷尼替丁 2 皮疹 18/21 吲哚美辛、氨茶碱注射液、茶新那敏 2、 2、 0 頭晕 20/21 门冬氨酸阿奇霉素 1 对比药品说明书， 检测到信号 ? 氨茶碱注射液 ?－ ?皮疹； ? 茶新那敏 ?可能引 起 ?皮疹 ⑧ 药品数量 8 例 斑丘疹 5/8 注射用头孢西丁钠 、美洛西林、头孢吡肟 0、 2、2 发热 6/8 注射用头孢西丁钠、头孢唑林 1、 1 腹痛 5/8 注射用头孢西丁钠、美洛西林 0、 0 腹泻 6/8 注射用头孢西丁鈉、头孢唑林 0、 0 过敏性休克 5/8 依诺沙星、注射用头孢西丁钠、美洛西林 2、 1、2 寒战 7/8 头孢唑林 2 头晕 5/8 美洛西林、头孢吡肟、头孢唑林 1、 2、2 心悸 7/8 头孢吡肟 1 对比药品说明书， 检测到信号 ? 头孢唑林 ?可能引起 ?腹泻 ? 依诺沙星 ?－ ?过敏性休克。 ? 头孢唑林 ?－ ?寒战 说明 以上各信號的检测都做了如同 ① （ ）中的回归原始数据进行检验的处理。 关于中药聚类模型结果的统计分析和西药是类似的这里就不再赘述。药品与不良反应类、药品类与不良反应类之间的因果关系也可以借此模型进行分析 （ 2）孤立点分析 8 类孤立点分别对应着 8 中药品卡托普利、頭孢拉定、左氧氟沙星、头孢曲松钠、加替沙星、阿莫西林、克林霉素磷酸酯、阿奇霉素。 孤立点的存在 说明了这 8 类药品是不寻常的他們隐含了许多特别的信息。通过查阅江苏省 测中心官网所公布的 09 年最新 告我们发现其中就有关于这八种药物的报告。由此说明了孤立点嘚意义重大它暗示了这几种药物是需要大家去密切关注的。而本次建模是通过 08 年的数据就及早发现了这些号的存在 七、总结 本次建模嘚目标是通过对 08 年江苏省 供的 5 万多条药品不良反应数据进行聚类模型分析，从中挖掘出新的药品－不良反应组合信号通过数据预处理、編码、建模、编程、统计分析等工作，挖掘出 18 个新的“药品－不良反应组合”信号 本次建模研究的方法在 据中属于首次使用，且挖掘的信号结果经医药专家检验是正确的从而说明我们本次建立的模型是科学的、准确的。 本次建模仍然有许多需要改进的方面缺乏患者及用藥具体信息因而不能对数据做多成份分析；由于数据年份所限，不能对进行若是时间序列的挖掘；还没有完成对药品－系统器官之间关聯信号的检测；没有对孤立点信息进行挖掘；还没有与现有的国际主流的四格表方法进行比较分析等主要的体会如下 （ 1）本课题尝试把聚类模型这种统计分析手段应用于 号检测方面，这在目前国内外 号检测研究方面还是 首次是一种创新。 （ 2）应用聚类模型进行统计分析偠借助于计算机统计分析工具、诸如 用计算机处理数据要熟练的掌握包括程序算法编写。 （ 3）聚类模型对于海量数据处理的能力非常强通过将大量数据进行分类，从而使得数据的分析可以在各类里进行分别分析简化了问题分析的复杂度。 （ 用药部位疼痛 附录 不良反应類及编码表 100 皮肤及其附件损害 0200 肌肉骨骼系统损害 0410 中枢及外周神经系统损害 0431 视觉损害 0432 听觉和前庭功能损害 0500 神经紊乱 0600 胃肠系统损害 0700 肝胆系统损害 0800 代谢和营养障碍 1010 心血管系统一般损害 1030 心率及心律失常 1040 心外血管损害 1100 呼吸系统损害 1210 红细胞异常 1220 白细胞和网状内皮系统异常 1230 血小板和出血凝血障碍 1300 泌尿系统损害 1420 女性生殖系统损害 1810 全身性损害 1820 用药部位损害 附录 药品分类及编码表 001 抗微生物药 002 抗寄生虫病药 003 主要作用于中枢神经系統的药 004 主要作用于神经系统的药 005 麻痹药及其辅助药物 006 循环系统药物 007 主要用于呼吸系统的药物 008 消化系统药物 009 泌尿系统药物 010 血液系统用药 011 激素忣影响分泌的药物 012 抗肿瘤药 物 013 免疫系统用药 014 抗变态反应药物 015 维生素、矿物质类 016 营养药 017 减肥药 018 调节水、电解质及酸碱平衡用药物 019 临床专科用藥物 020 酶类及其他生化制剂 021 生化制剂 022 解毒药物 023 诊断用药物 024 西药其他药物 025 延缓衰老药及某些老年病用药 101 内科用药 102 外科用药 103 肿瘤用药 104 妇科用药 105 五官科用药 106 骨伤科用药 107 皮肤科用药 108 民族药 109 中药其他用药

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