药品简介曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，促进细胞增殖曲美替尼通过抑制MEK可以抑制BRAF V600突变-阳性的癌细胞生长。

曲美替尼治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤曲美替尼和达拉菲尼此两款药为首个批准用于联合治疗黑色素瘤的药物，批准曲美替尼联合治疗用于黑色素瘤不能通过手术切除或者处于癌细胞已经扩散的晚期黑色素瘤

1）推荐剂量：2mg/day，口服每日一次；在相同时间服用，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性
2）至少餐前1小时或餐后2小时服用。
首次剂量减低：1.5mg口服，每日1次；
第二次剂量减低：1mg口服，每日1次；
随后调整：如不能耐受曲美替尼1mg/day永久终止使用。

1）单药或与达拉菲尼联和用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤
2) 联合达拉菲尼用于BRAF V600E突变-阳性转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)。

1）不推荐用于BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者
2）当出现以下达拉菲尼的不良反应时，不推荐调整曲美替尼的剂量：非皮肤性恶性肿瘤和葡萄膜炎
3）对新原发性皮膚恶性病：无需剂量调整。

2013年5月29日美国FDA批准由葛兰素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司开发的曲美替尼（trametinib）在美国上市商品名为Mekinist。该药为口服片剂可用于治疗伴有BRAF（鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因）V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，但该药不建议用于己接受过BRAF抑制剂治疗的患者

臨床评价本品单用或与达拉菲尼联用于 BRAFV600E或V600K 基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

一项国际多中心、 随机、 开放阳性对照的III期临床试验 納入 322 例 BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过 晚期转移性疾病的化疗 或先前未接受过BRAF抑制剂或 MEK 抑制剂治疗。患者中位年龄54岁 男性占 54%， 超过 99% 为白种人BRAFV600E 和V60 0K 变异阳性患者比例分别为87%和12%， 或两者均有（ <1%）后续替代治疗开 始之前， 治疗组患者的中位持续时間为4．9个月 对照化疗组为3．1个 月。51 例（ 47%） 患者因疾病恶化从对照化疗组转移到治疗组 主要的疗效指标为无进展生存期（ PFS） 。患者根据先前是否运用化疗治疗晚期或转移性疾病和乳酸脱氢酶水平 随机接受本品（ 2mg， qd n=214） 或对照化疗（ 包括每3周由静脉给予达卡 巴嗪1000mg·m 或紫杉醇175mg·m， n=108）治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。结果显示 治疗组 PFS在统计学上有显著性改善， 治疗组和对照组PFS分别为4．8和1．5个月（ P<0．0001） HR 为0．47； 客观缓解率（ ORR） 分别为22%和8%， 其中 完全缓解率（ CR） 分别为2%和0， 部分缓解率（ PR） 分别为20%和8%； 治疗组中位缓解期为5．5个月 而对照组则没有观察到。

另一项开放、 随机、 对照的II期临床试验 纳入162例BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过晚期转移性疾病的化 疗治疗 或未接受过 BRAF 抑制剂或MEK 抑制剂治疗。 患者中位年龄 53 岁 男性占57%， 超过99%为白种人 BRAFV600E 和V600K变异阳性患者比例分别为85% 和15%。所有患鍺随机分为3组（ 1∶1 ∶1） 均口服达拉菲尼（ 150mg，bid） 其中两组再同时口服曲美替尼 （ 1 或 2mg，qd）主要评价指标为皮肤鳞状细胞癌发生率、 无进展生存期、 缓解情况， 次要指标为总存活期等治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性， 平均疗程14个月结果， 2mg 治疗组和对照组的总缓解率分别为76%和54%（ P=0．03） 其中， CR 分别为9%和4%

第3项开放的II期临床试验纳入两组患者， 患者之前曾应用过 BRAF 抑制剂治疗 的 BRAF 突变黑色素瘤患者为 A 组（ n=40） 曾接受过化学治疗和（ 或） 免疫疗法为 B组（ n=57） 。所有患者均口服本品2mg qd。结 果： A 组没有 得到明确的客观缓解 11例患者（ 28%） 病情稳定（ SD）， 中位无进展生存期为1．8个月B组1例患者（ 2%） 完全缓解， 13例（ 23%） 部分缓解 29例（ 51%）病情稳定（ 明确的RR 为25%）， 中位 PFS 为4．0 个月1 例同 时有BRAFK601E 和V600R 突变的患者部分缓解期得到延长。

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()是靶向治疗药是针对BRAF变异的Kinase抑淛剂。达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)是一种激酶抑制剂适用于有不能切除或转移黑色素瘤与用FDA-批准测试检测BRAFV600E突变患者的治疗达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。根据临床数据显示达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)能够明显改善疾病的无进展生存率。同时乳头状甲状腺癌，非小细胞肺癌卵巢癌和结腸癌中显示了抗癌效果。

()是一种MEK1/2抑制剂主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白因此曲美替尼trametinib(Mekinist)针對具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。如非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌

V600E突变阳性NSCLC的治疗。此外达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)和曲美替尼trametinib(Mekinist)也已获全球60多个國家批准，分别作为单药疗法用于不可切除性或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤的治疗

在162例有BRAF V600E和V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤参加者的临床试验中证实曲美替尼trametinib(Mekinist)与达拉非尼dabrafenib(Tafinlar)联用的安全性和有效性，参加者大多数没有接受既往治疗参加者接受或

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