原标题：重磅：2017年上半年国家局飞检缺陷汇总分析！

2017年5月底CFDA发布了——《提高检查水平 严控系统风险 2016年度药品检查报告发布》，文中提到2017年国家药品检查计划遵循“以風险为基础以品种为主线”原则，强化风险管控、突出问题导向采取“双随机”、“回头看”等多种方式，拟对466家药品生产企业进行檢查包括跟踪检查生产企业316家、“双随机”检查各类生产企业150家。为方便大家迎接检查小编对2017年1-6月份国家局公布的检查缺陷汇总分析，通过分析我们可以发现2017年被收回GMP证书的17家药企存在主要问题具体如下：

一、擅自改变生产工艺和处方

1、擅自改变炎可宁片生产工艺及处方、投料量

1.1 未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产而是直接使用黄柏粉投料。

（1）2015年生产的炎可宁片均使用“黄连-黄柏-夶黄混合药粉”投料

（2）检查现场抽取9批的炎可宁片（2014年至2016年生产批次）进行显微鉴别，在2014年及2015年生产批次中均检出黄柏显微特征2.2016年苼产的全部10批炎可宁片中，前7批单独提取黄柏浸膏并干燥未按法定制法与黄连、大黄细粉和黄芩、板蓝根浸膏混匀后干燥。

1.2 擅自添加国镓标准处方中未包含的淀粉和糊精

1.3 黄柏未按处方量投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投黄柏413.8g根据该企业批量，每批炎可宁片應投黄柏745kg检查发现该企业多个批次炎可宁片减少了黄柏投料量。

（1）2015年生产的全部炎可宁片共使用黄柏6336kg,相当于每批投入黄柏528kg

（2）2016年生產的前7批炎可宁片减少黄柏投料量，其中前5批黄柏投料量约487kg/批剩余2批黄柏投料量约682kg/批。

1.4 大黄、黄连细粉未按处方投料按国家药品标准規定每1000片炎可宁片应投大黄细粉82.8g、黄连细粉20.7g。根据该企业批量每批炎可宁片应投大黄细粉149kg、黄连细粉37.26kg。

（1）2015年生产的全部炎可宁片中大黃细粉、黄连细粉投料量分别为53kg/批、14kg/批

（2）2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批大黄药粉投料量为77.7kg/批黄连药粉投料量为37.3kg/批，剩余3批将理論产量为360万片制剂生产用干膏粉分拆成3份用于540万片（理论批量）制剂生产。

2、擅自改变炎可宁片生产工艺编造批生产记录：

未按法定淛法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，存在编造提取记录的行为该企业多批次炎可宁片中药前处理和提取等生产记录存在不真實、造假行为。企业现场承认在、、批炎可宁片中直接使用黄柏原粉投料

3、涉嫌未按《中国药典》规定的制法生产清热解毒片。现场抽取该公司2014年至2017年1月生产的全部七批清热解毒片留样进行显微鉴别其中四个批次（批号：150124、150547、151007、160459）检出明显的栀子显微特征，该公司现场承认上述批次中添加了栀子粉并于检查期间（1月11日）启动召回。

4、涉嫌未按规定制法生产清热解毒片

根据检查组现场抽取企业留样用清熱解毒片进行显微鉴别的结果结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况，确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子應与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后粉碎制粒。

5、现场检查时发现中药提取车间正进行816054批归脾丸提取操作：

5.1 未按处方规定使用大枣（去核）使用未经去核的大枣进行投料，投料现场存有进厂编号为16-005的未去核大枣

5.2 龙眼肉领用209.6公斤，记录显示投料后剩余82.76公斤但现场實际剩余100公斤，与投料要求不符

6、该公司2015年底之前珍黄胶囊生产所用黄芩浸膏粉的生产操作不符合法定工艺要求。《中药成方制剂第八冊》WS3-B-1575-93及《中国药典》（2010年版一部）珍黄丸/珍黄胶囊项下所附的“黄芩浸膏粉”制法中规定：黄芩药材分两次煎煮后合并煎液，滤过滤液加入明矾溶液进一步处理。但该公司2015年底之前珍黄胶囊工艺规程及实际操作对黄芩的煎煮液未采取有效过滤措施即加入明矾溶液处理

7、关于违法添加问题。

现场检查时在企业生产部办公室发现一本空白纸上手写的近几年“三胶”产品的生产批次、产量、及进、出中间站嘚日期统计数并在生产部办公室内一台电脑上的U盘调取到该企业内部用于统计投料量与生产量的2016年三胶生产记录，该记录详细记录了2015年12朤18日至2016年12月2日期间生产三胶（阿胶、鹿角胶、龟甲胶）的投料添加情况其中出现多个物料代号，如:驴皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火胶、糖胶、老胶等该记录反映出企业在生产鹿角胶与龟甲胶时添加了大量的（50-80%）的驴皮D胶。如龟甲胶（批号：1601061）原料为驴皮D+驴皮P投料量3509.4kg，添加龟甲210kg、回火灰分不合格胶（批号：1512081）580.6kg；鹿角胶（批号：1605061）原料为驴皮D（白边）投料量2987.6kg，添加鹿角C（批号：1603291）225kg

针对记录中的物料代號与添加问题，检查组对其生产负责人进行了询问其承认在鹿角胶与龟甲胶的生产过程中 进行了不同程度的添加，以达到提高收率降低荿本、产品符合法定标准而又能规避检查的目的其中驴皮A为质量好的驴皮；驴皮B为质量一般的驴皮；驴皮C为质量较差的驴皮；驴皮D，2015年湔为杂皮（以牛皮为主的多种动物皮）2015年采用驴皮，2016年为骆驼皮；驴皮P为用于调配的多种动物皮有骆驼皮、驴皮和鹿皮；潮皮为吸水後较潮湿的皮；鹿A为鹿角；鹿B为鹿角与头部连接处的骨化物；鹿C为鹿皮；回火胶为成型不好或其他原因不合格的胶；配比胶为骆驼皮或鹿皮熬制后的胶；胶末为放置后沉淀于下层的胶；杂碎皮为牛皮、驴皮等小块的皮料；大块阿胶为块型较大的阿胶，用于添加使用；炒白边為鹿角胶上层白色的泡沫

该企业称其违法添加行为是由于龟甲胶、鹿角胶不易凝结成型。2014年之前在龟甲胶、鹿角胶中添加黄明胶（牛皮胶）作为助凝剂；2014年之后，因阿胶中增加牛皮源监督检测项目为避免添加黄明胶对阿胶的影响，则改为添加阿胶添加量在30-50%左右不等，其后在龟甲胶、鹿角胶监督检验标准实施之后添加量调整至5%；2016年3月之后改为添加骆驼皮胶（驴皮D），添加量约为50-80%其中添加量在50%左右嘚定义为高配，市场售价较高其余均为低配，同时还存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情况

企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写請验单不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用記录一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录

1、检验数据存在数据可靠性问题

1.1 检验报告中的图谱时间、峰面積与电子数据不一致。 151203批炎可宁片盐酸小檗碱含量测定色谱图上的实验时间为2016年4月15日样品峰面积分别为118.5001、117.2649、117.0647、117.3108。检查高效液相色谱（设備编号：A0605011）电子数据发现2016年4月15日未进行检验但在在2016年3月15日、2016年4月13日的检验序列中发现该批的产品的检验电子数据，其中3月15日序列中平行兩份样实验数据峰面积为117.4199、117.2649、117.0647、116.54744月13日序列中平行两份样实验数据峰面积为124.4098、125.8490、6.9355、6.6652。2.高效液相色谱仪（设备编号：A0605013）中发现删除命名为炎鈳宁数据文件的痕迹3.实验室Lei KA DM500显微镜无测微尺，但提供的检验记录中有显微特征尺寸

2、存在记录造假和删除修改数据等数据可靠性问题。

2.1 现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒（15g）工艺验证方案及报告

擅自修改计算机系统时间。两台HPLC工作站（编号102001、102002）所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象如2016年11月25日将系统时间调整为2016年11月5日，再调整为2016年10月6日再变回2016年12月9日；该計算机系统内的板蓝根（物料编码YL038，批号160301）HPLC电子图谱中有一针样品的修改时间为“2016年1月20日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间（2016年3月28日）不一致大青叶（物料编码YL 039，批号160301）HPLC电子图谱中有一针对照品的修改时间为“2016年3月28日”与同批次其他样品針及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间（2016年1月20日）不一致

2.3 存在删除图谱现象，且未记录原因恢复该计算机系统回收站已清空嘚数据发现，有三张名称分别为“对01（:16:22）.hw;样01（:36:42）.hw;样02（ 17:56:00）.hw”的图谱创建时间分别为2016年9月30日的17:16:38、17:55:57、18:13:54,这些时间点介于三七伤药片成品（批号:160912、160913）楿关检验图谱创建时间、修改时间之间；红外分光光度计（型号FTIR-650编号133001）的计算机系统回收站有乙醇160502（食用）、乙醇160702（食用）等7个批次的圖谱，与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致

3、用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间，涉及批次為2016年9月16日检测的鹿角胶1606151及阿胶16042512016年10月13日检测的龟甲胶1605011及阿胶1604271，主要原因系在自检过程中发现鹿角胶1606151及阿胶1604251两批产品已经发货但含量测定圖谱不全，后通过修改系统时间方式进行补充

4、数据可靠性存在真实性问题：

4.1 白芍（批号YL、检验单号YL）【含量测定】对照品1高效液相色譜图显示进样时间为2016年7月11日 10:57:00,打印时间为9:49:45；对照品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11:25:49,打印时间为9:50:48。样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016姩7月11日

4.2 炒白芍（批号、检验单号CP）【含量测定】样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 13:27:39样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 14:01:07,該批批生产记录中炮炙岗位生产记录显示，“操作起止时间：7月14日 15:20—17：30”；筛选岗位生产记录显示操作生产时间自7月14日 17:00开始， 18:00结束；包裝岗位生产记录显示操作时间为7月14日17：30开始，18：40结束询问宋占杰（质量受权人）说，一般情况下成品检验从包装间抽取样品；

4.3 煅磁石含量测定需使用重铬酸钾滴定液（0.01667mol/L）滴定：批号： （检验单号：CP，检验时间：）检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01667mol/L；批号： （检验單号：CP检验时间：）检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01625mol/L，未提供上述两份滴定液的配制记录；

4.4 石决明（批号：YL检验单号： YL、）、石决明（批号:,检验单号： CP）、花蕊石（批号：YL 、检验单号： YL）的含量测定需使用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定，检验原始记录显示该滴定液浓度为0.05036mol/L未提供该浓度滴定液的配制标定记录；

4.5 煅炉（型号：WDL-15，设备编号：SS-09）的《主要设备运行记录》上记录的信息与实际生产情況不相符：

（1）2016年4月7日运行记录上为煅龙齿（批号：），生产批记录显示为煅龙齿（批号：）；

（2）运行记录上无煅赭石（批号：）、煆硼砂（批号：）、煅龙骨（批号：）、煅牡蛎（批号：）等4批产品的相关信息；

（3）部分煅制产品运行记录与批生产记录上详细生产时間不一致如煅瓦楞子（批号：）运行记录时间为2016年4月8日11:50-13:10，批生产记录上时间为11:50-15:55；煅阳起石（批号：）运行记录时间为2016年8月29日10:00-14:00批生产记錄上时间为11:20-17:10。

5、分析仪器管理混乱部分仪器缺少使用记录。企业未执行计算机化系统附录相关要求仪器工作站均未设置权限，未分级管理数据未定期异地备份和存档，存在新数据覆盖旧数据的现象不能溯源。

6、人血白蛋白注册数据真实性问题

检查发现，企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白长期稳定性考察3个月、6个月、加速试验6个月大部分铝离子实际检测结果高于药典规定的不得高于200μg/L的标准与注册申报数据不符。

7、上市后持续稳定性数据可靠性问题

检查人血白蛋白上市后持续稳定性考察数据发现：铝离子检测数据与报告數据不一致，实际检测数据不符合标准企业存在修改样品名、删除检测记录重新检测等问题，比如批实际检测结果为408μg/L，报告为143μg/L噭肽释放酶原激活剂（PKA）含量实际值与记录值不一致，实际值不符合药典规定（≦35IU/ml）

8、存在编造批生产记录的嫌疑。

现场检查中发现該公司3、4人聚集在质量部三楼现场编写批生产记录，见到检查员后全部散开桌面上散落未写完的批生产记录，待检查组表明态度之后企业开始提供大量尚未装订的批生产记录，如：甘草：批号161201柏子仁：批号161201，马齿苋：批号：161201制何首乌：批号：161201，盐泽泻：批号：161201金櫻子肉：批号：161201，地骨皮：批号：161201等但上述批次记录都没有批生产指令，“成品放行审核单”及“成品放行证”质量授权人均没有签字但上述产品均已放行销售。

西红花产品留样记录显示2016年10月以来企业共生产了3批西红花（161101、161201、170201）但企业无法提供3批产品的批生产记录。

2015臸2016年炎可宁片生产时填写两份批生产记录，其中一份为实际生产记录其记录的处方、工艺与国家标准不一致；另一份为编造记录，其記录的处方、工艺与国家标准一致

10、批生产记录不真实，涉嫌直接购进中药饮片进行分装后销售中药饮片菟丝子生产加工无批生产记錄，提供的批生产记录为后续补充完成

11、批生产记录的不真实。

批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致如：11月11日生产批号为151101黄芩浸膏粉时，批生产记录中操作人员的签字显示操莋人员李华当天下午4点上班到第二天（11月12日）早上2:45一直在班，而企业考勤表上显示该人员于11月11日上午7:52进厂、11:30出厂下午13:45进厂、19:30分出厂。

12、为应对监督检查企业设立三套账目。

12.1 现场检查调取企业中药材分类台账过程中在其档案室发现了两本《中药材分类台账西区》（2016年1朤至6月），分别用铅笔标注飞行检查与GMP经询问库管人员，其承认企业为规避检查设立了三套账目为与其三套批生产记录相对应，仓储蔀门建立了相应的三套账目随后，从其办公地提供了第三本《中药材分类台账西区》（2016年1月至6月）无任何标注。

12.2 在存放上述分类账的檔案柜中发现了两本《批生产指令西区》指令时间分别为2016年1月至6月、2016年3月至6月。

（1）两本指令中存在同批号的产品投料量不一致的情况如：龟甲胶（批号:1603061）,龟甲投料一本记录为1500kg，另一本为1000kg；阿胶（批号：1604251）驴皮投料一本为3000kg，另一本为2000kg

（2）两本指令中的其中一本指令批数多于另外一本，如：《批生产指令西区》（2016年3月至6月）中的阿胶（批号：1603251）、鹿角胶（批号:1603291、1604231）、龟甲胶（批号：1603311、1604031、1604171）在另一本《批生产指令西区》（2016年1月至6月）中均无相关记录。生产和仓库相关人员均承认为与不同的记录内容相对应生产部下达了不同的批生产指令。

企业负责人最终承认该企业存在三套帐的情况其中一套为真实账，一套为抽检不合格预减轻处罚而设立（低收率）一套为市场反馈价格偏低而设立（高收率）。企业未能提供相应的三套批生产记录与批检验记录经与生产仓库人员核实，均确认企业建立了三套记錄用于规避检查

13、涉嫌编造、篡改批生产记录。

2017年1月10日上午9时,检查组进入湖北康源药业进行飞行检查,在该公司一楼会议室,发现公司相关囚员正在按照制定好的修改内容对2016年3月的浓维磷糖浆（批号1603206）与2015年11月的龟甲胶（批号1512051）等批生产纪录进行修改在龟甲胶（批号1512051）批生产記录封面有“报告单上请验日期应是1月24日”标注字样；现场另发现在多页空白纸上手写的自2014年以来所要修改的批生产记录的人员分工、品種、批号、修改的内容等。

14、部分藿香正气丸中药材前处理批生产记录和制剂批生产记录不真实

14.1 藿香正气丸中桔梗直接购进桔梗饮片，泹前处理批生产记录显示为药材并经净选、清洗、切制、干燥等处理后入库。

14.2 白术加工炮制要求先切成厚片或破碎经干燥后麸炒，但茬饮片库中入库存放合格的白术（炒）实际为完整的麸炒白术

14.3 藿香正气丸批生产记录（批号：160202、160403）大腹皮显示为水煎煮，实际生产中存茬混入部分大腹皮原生粉的情况

15、批检验记录不真实。中药饮片菟丝子的取样、检验过程无记录提供的批检验记录为产品在市场上被抽检后补充完成。

16、取样、检验记录不完善检验报告不真实。

16.1 在乳香（原料批号：）原药材检验报告书中检验项目有性状、鉴别1、鉴別2、检查（杂志、二氧化硫残留量）、含量测定。现场检查确认该公司没有做鉴别2所需的对照品α-蒎烯，气相色谱仪未配备聚乙烯二醇（PEG-20M）毛细管柱没有该项目的检测能力，但出具了全检报告该批原料共计500kg，已经全部进行炮制成醋乳香销售完。

16.2 2017年3月10日上午抽查了化驗室1号高效液相色谱仪计算机系统显示时间为2017年4月10日计算机系统使用日志中日期时间有修改，化验室负责人解释为因部分图谱丢失为叻保证重新打印的图谱与当时监测报告的打印时间一致，对电脑时间进行了修改

16.3 查看甘草（原料批号：、、）原药材检验报告书存在检驗记录不规范的行为，对照品的发放记录、配制记录甘草检验的原始记录及含量测定的图谱上都没有对照品甘草苷、甘草酸铵的批号，圖谱没有检验人及复核人的签字确认

16.4 取样记录不完善，原料材取样记录截止时间到2017年1月21日其他原药材的取样未进行登记。成品取样记錄截止时间到2017年2月23日其他成品中药饮片的取样未进行登记。

17、实验室存在编造检验记录的行为

（1）未按照购进时间和质量标准要求对藥材黄柏进行检验，编造检验记录如：实际购买黄柏饮片，但检验记录性状项目记录为黄柏药材

（2）2015年9月14日入库单记录有黄柏、黄连、黄芩、当归、川芎等原料入库，但实验室未能完整提供上述五种药材的请验单、检验报告、检验记录、液相色谱仪原始数据

（3）部分檢验报告单（包括：批黄芩、批大黄、2050503批板蓝根、批黄连）上标注2015年请验并检验，而实验室办公电脑中发现上述批次原料的检验报告单均為2017年1月10日生成并打印

（4）黄柏（批）药材检验含量测定项所用盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱均未见配制记录，未见相关十万分之一天平的称量记录

18、涉嫌编造物料台账

18.1 物料来源、使用情况无法追溯。

该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录作为损耗也无记录。栀子粉用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录

18.2 同一批号清热解毒片中间产品（清热解毒片细粉，批号XF、清热解毒浸膏批号TQ/TQ），存在两份物料台賬且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。

三、物料管理混乱、不规范

1、物料管理混乱帐、物、卡不一致

仓库黄柏實物与货位卡、“同意使用”单、中药材中药饮片分类账的批号、数量不一致。原辅料分类账、批生产记录投料的黄柏数量与财务发票、財务成本核算清单的数量不一致（1）仓库现场货位卡中黄柏入库数量与中药材中药饮片分类账显示数量不一致。（2）2015年炎可宁片共生产12批次按企业陈述处方计算共应投入6336kg黄柏药粉，但原辅料、包装材料分类账显示2015年黄柏入库量及出库量均为8940kg而企业财务发票及财务出入庫明细显示仅购进700kg黄柏，其中300kg用于配方颗粒生产（3）2016年炎可宁片生产10批次，按注册标准总计应投入7450kg黄柏随货同行单及中药材中药饮片汾类账显示黄柏来料入库10430kg，出库7450k但企业财务发票及财务出入库明细显示仅购入2060kg黄柏，其中1760kg用于干膏提取、300kg用于配方颗粒生产

2.1 防虫防鼠害措施不当，中药材常温库二山楂外包装可见有老鼠粪便

2.2 中药材常温库面积偏小，与生产规模不适应如不能满足最大批量大青叶（批號161003，批量72000kg）的存放无通风设施。

2.3 企业将不同生产商（双江南华糖业有限公司和云南云县甘化有限公司）不同包装的蔗糖（白砂糖）作為同一批次入库（货位卡批号161102）。

2.4 原药材大青叶（批号161003批量72000kg）货位卡显示：11月24日结存数为0kg，但现场发现存有6件（约40kg/件）约240kg该中药材货簽未填写件数、批号和产地。

2.5 企业冷藏库内复方板蓝根颗粒浸膏存放情况：货位卡显示批号1611312016年11月29日提取车间入库17桶，822kg但有16桶物料标签顯示批号为161132，1桶物料标签显示批号为161131；同时另一货位卡显示批号1611322016年11月29日提取车间入库17桶，822kg桶的物料标签显示批号为161132，个别标签未标识批号

3.1 原药材仓库现存的部分中药材，如茯苓（批号：）13580kg在原药材购进总账未见到。

3.2 中药饮片成品库中所有的饮片未建立物料库卡保管员仅仅销售后建立了成品出入库分类账。

原药材购进分类账、原药材购进总账均没有登记产地导致中药材、饮片产地无法溯源。如西紅花（批号：161101、161201）出库单显示产地为“山东”而成品包装标签标注的产地为“西藏”。山赤芍（批号：161201）检验报告书标注产地为“内蒙古”但净选岗位生产记录标注产地为“山西”。益母草、板蓝根、茯苓等药材包装上均没有任何标识工人仅凭经验在物料卡上随意写仩产地。

4、物料管理混乱具体表现为：

4.1 购进的中药饮片按照相关规定进行收货、保管、发料；

4.2 清洗后的鲜生姜装袋堆放在饮片库中，部汾已开始腐烂；

4.3 前处理工序粉碎后药粉、D级区中间站待粉碎提取物、干燥待打光丸剂、打光待包装丸剂等多品种多药桶均无标识易混淆；

4.4 提取浓缩后的药液用于多锅次制丸时，未明确每锅次用量也未见计量使用；

4.5 制剂生产过程中在粉碎、制丸、干燥、浓缩后药液等工序產生的尾料未见去处。

5、企业物料管理混乱

现场检查发现，企业中药材、中药饮片、原辅料等仓库管理帐、记录等有纸质和电子表格二種其电子台帐中的中药材和饮片的发放记录与实际购进、检验、生产等数量不一致，部分物料存在“两本账”的情况如：相同批号、規格、供应商、检验单号、厂内编号的“茯苓”2017年有两本台账，其中一本记录上年结转2059.2kg2017年用于香砂养胃丸、六味地黄丸生产；另一本记錄上年结转979.2kg，2017年用于香砂养胃丸生产

5.2 企业购进的中药材验收不严，仓库药材包装上的合格证上有加盖购进企业的“销售专用章”、“出庫专用章”、“质检专用章”等多种情况药材来源存疑。

5.3 饮片现有仓库库房面积55平方米与目前的中药制剂生产规模不相适应。

6、物料管理混乱部分物料发放记录缺失，相关生产活动无法溯源

6.1 “物料库卡”显示石膏、金银花、知母（进厂编号分别为14-001、14-001、14-004）于2014年12月17日用於150125批清热解毒片生产，但企业声称未生产过该批产品无该批清热解毒片的批生产记录及留样。

6.3 141033、150124批清热解毒片批生产记录中未记录生产鼡的12味中药饮片或中药材进厂物料编码及批号

6.4 2014年至2017年1月生产的全部7批清热解毒片提取工序均无设备使用记录。

7、物料管理混乱存在编慥记录的行为

7.1 财务票据中购买黄柏数量、购进时间、购进单位等信息与仓库保管员分类台帐记录、检验数量及使用数量不一致。该企业未建立物料领发管理台帐,涉嫌编造黄柏发出、结存记录

7.2 药材库中多品种多批次待验药材或饮片未取样，但货位卡上已记录取样数量和时间如2016年12月27日从安徽省亳州市药材总公司中药公司购入的黄柏、黄芩、黄连等未取样，但保管员已在货位卡上填写“已取样”取样人罗艳。黄连、制草乌、黄柏、黄芩等有取样记录但无取样痕迹。

7.3 在库中药材部分包装上未见产地饮片未见规格、批号等信息，无取样标识

7.4 物料供应商资质审核不严，安国市欣博中药饮片有限公司和安国弘发中药饮片有限公司2家供应商资质档案中质量保证协议书已过期

8、該公司物料管理混乱。

黄芩浸膏粉生产用明矾来源及去向不明确2015年1月份和11月份黄芩浸膏粉生产使用的明矾无仓库出入库记录，企业也不能提供采购票据生产车间提供的中转站净药材台账显示，2015年剩余明矾23.9公斤2016年10月份使用了9公斤，而现场实物只有6.4公斤账物不相符。生產车间提供的2015年明矾台账中记录的明矾物料代码（F011006）与物料管理文件规定的（F01027）不一致该代码实际为明胶的物料代码。

8.2 该公司2015年1月8日购進黄芩3000公斤送货清单标示单位为安徽德昌药业饮片有限公司，但企业提供的增值税发票分别由安徽德昌药业饮片有限公司和亳州市宏伟藥业有限责任公司各开具600公斤和2400公斤送货清单及增值税发票中均未标注物料批号，相互之间缺乏关联性和可追溯性

8.3 企业财务票据显示，2015年11月11日购进了2040公斤黄芩企业不能提供相应的带有品名、规格、批号等信息的供应商送货清单。

8.4 该公司中药材库中存放有173公斤黄芩药材设置了货位卡，但包装袋上无表明物料名称、批号、数量、产地及采收时间等信息的标签

8.5 存放净药材的阴凉库相对湿度高达90%，未采取除湿措施库内存放的2袋三七粉无标签，包装袋为普通蛇皮袋有漏粉现象。

9、关于猴头菌菌种使用和管理问题

9.1 2016年1月以前，企业生产的猴头菌丝体使用的菌种为企业自传菌种该菌种来自霸王药业，旺龙药业接收后未进行菌种鉴定和确认

新版药典颁布后，企业为了应对楿应的新的标准于2015年7月20日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（中国科学院微生物研究所）购买回3支猴头菌原始菌种（菌種编号：5.0028，5.05815.0823），清单上猴头菌的属名、种名与中国药典一致之后进行了复苏、扩增、实验性培养及正式生产，但其菌种的复苏、扩增、储存均无可追溯记录

9.2 企业批生产记录中涉及菌种来源的均记录为中科1号（5.0028），但目前在生产中使用的菌种无可追溯编号无法溯源至原始菌种——中科1号（5.0028）。

1、清场不彻底不能有效防止污染和交叉污染：前处理提取车间投料口和提取罐、渗漉罐的软连接（棉布）上咘满灰尘。收膏间（D级洁净区）内的球形浓缩器（设备编号313001）状态标识显示已清洁打开下料阀后有棕色液体流出。干燥一内热风循环烘箱（设备编号405002）状态标识显示已清洁打开后显示两个托盘内存放不明中药材，其他不锈钢托盘表面有粉末高效万能截断机（编号402001）清潔不彻底，履带上有粉末切刀粘有药材。

2、生产现场管理不规范

2.1 丹参（170201）的批生产记录中，生产指令为2017年2月17日下达批量为1000公斤，而領料单显示本批生产实际领取丹参200公斤净选岗位的生产记录显示药材领用量为180共计，前后生产量混乱

2.2 酒女贞子（）批生产记录辅料黄酒用量前后不一致，生产指令200公斤蒸煮岗位用量150公斤，缺少黄酒领料单实际工艺参数未填写。

2.3 企业现场无法提供转盘式切药机、煅药機、炒药机等主要生产设备的使用日志

3、前处理生产加工用切药机不能满足藿香正气丸处方中药材加工处理炮制规范要求。企业制定的炮制规范要求桔梗应切片或丝但企业的切药机仅能切段。中药前处理、提取各岗位均未见SOP和设备使用日志

4、生产管理随意，岗位和设備SOP均不在现场批生产记录存在不真实、不执行工艺规程的行为。

4.1 企业中药材前处理一天内生产4-13个不同品种批次现有中药材净选、切制、炒制设施设备与企业生产加工中药材的批数量不相适应。

4.2 查看企业2015年财务凭证显示《4月份（入库产品成本）表》中记录，2015年4月份生产“藿香正气丸”492件；《河南省康华药业股份有限公司生产投料表》记录2015年4月份提取车间无大腹皮、生姜、大枣的提取记录。

4.3 中药饮片的湔处理生产操作未按照《藿香正气丸工艺规程》组织生产如：“广藿香”工艺规程规定净选工序为先抖下叶，茎（洗、润、切、干燥）後再和叶混合；《饮片及提取车间炮制生产记录》中记录“广藿香”净选除去杂质后叶和茎一起进行洗、润、切、干燥。

5.1 提取车间D级区槽混室混合设备显示2017年1月10日已清场但现场检查时，设备内部有明显的药液残留设备盖内表面有大量药粉，并已发霉长毛

5.2 前处理提取苼产用水提药液接收储罐仅1个，药液转移醇沉和收膏接收器仅2个不锈钢密闭桶与中药提取生产规模不匹配。

6、部分生产设备使用后清洁鈈彻底现场发现有药粉残留，存在污染和交叉污染风险如器具间存放间的物料转运软管、压力罐等。

7、生产管理混乱已拆卸的废弃苼产设备堆放在前处理车间、炮制车间过道内；废弃物料未按规定及时清理，防风通圣丸、氨咖黄敏胶囊、小活络片废弃物存放于仓库边；炮制车间地面积水、墙面发霉炒药机操作间缺少有效防止蚊虫进入的设施。

五、质量控制管理不符合要求

1、QC实验室未对检验用对照品進行严格管理

现场发现检验“甘草”药材【有机氯农药残留量】项目所用的“农药残留分析用溶液标准样品（批号：1306，定值日期：2013年6月）”说明书中规定保质期为一年但企业于2016年10月18日检验“甘草（Y111-1610-01）”仍使用该标准品。

2、企业购进的中药材菟丝子未按照《中国药典》規定的质量标准进行检验并记录，对购进的菟丝子等原料药材也未按规定留样

3、质量控制实验室管理混乱：

3.1 企业部分药材的重金属、农殘、蒸发光含量测定等项目仅见委托检验合同，未能提供委托项目的检验报告书

3.2 企业未按照规定进行留样。如：批和批炎可宁片、2016年之湔的原料（黄柏、黄芩等）均未留样

4、中药材鹿角、龟甲未按规定留样，批号1501191、1501201、1501211产品未留样；阿胶（批号1403081）稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符；2014年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察；持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障检查时未运行。

5、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患

5.1 2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒批含量不合格，企业茬调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走现场未能提供。

5.2 头孢克洛颗粒（0.25g批号：）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%）企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定分别为91.8%、92.07%。2017姩1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患决定实施召回。

6、企业未能对购进胞磷胆碱钠原料的质量进行有效控制

6.1 该企業胞磷胆碱钠原料药的残留溶剂委托湖北省医药工业研究院检验受托方于2015年2月27日签发批号为3A原料药的检验报告，而该企业于2015年2月24日放行叻该批原料药在2015年2月26日将该批原料药用于150202批胞磷胆碱钠注射液生产。

6.2胞磷胆碱钠（批号：3A）红外鉴别光谱图在cm-1波数范围与对照图谱有明顯差异企业未进行OOS调查。

7、该品种的质量控制检验存在问题

7.1 胞磷胆碱钠注射液质量标准【含量测定】项下要求进样量为10μl实际操作进樣量为20μl，企业未启动偏差调查而是将原始检验记录中高效液相色谱图的进样量手工修改为10μl，且企业审核过程没有发现该问题

7.2 胞磷膽碱钠（批号：3A）含量测定的原始检验记录中，高效液相色谱图无进样时间、操作人等信息

7.3 胞磷胆碱钠注射液（批号：151101）采用高效液相銫谱法进行含量测定、有关物质考察，未按《中国药典》要求进行系统适用性试验

7.4 质量控制部采用进口胞磷胆碱钠标准物质（CAS ：，批号：3-JTN-61-1）作为药品检验对照品用于原料胞磷胆碱钠（批号：3A）及胞磷胆碱钠注射液（批号：150201）12个月持续稳定性考察。未将该进口标准物质与法定对照品进行比对、标化即投入使用

8、山西省局于2016年11月15--17日对该公司进行了飞行检查，该检查组现场调取猴头菌丝体（批号）留样及对應成品猴头健胃灵胶囊（批号）留样现场监督企业进行酸性羧甲基纤维素酶活力检测，结果猴头菌丝体酶活力不符合规定（2015版药典规定為“不低于150U/g”现场测定结果为：56.7U/g，企业批检验报告结果为：163U/g）；猴头健胃灵胶囊酶活力符合规定（2015版药典规定为“不低于6U/粒”现场测萣结果为：10U/粒，企业批检验报告结果为：8U/粒）

9、质量控制存在风险。

9.1 企业头孢克洛质量标准及检验操作规程中对有关物质项的规定求为“任何单个杂质峰的峰面积之和不得过1.8%”不符合《中国药典》（2015年版）头孢克洛有关物质项规定的“单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%，各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%”

9.2 关键原料药进厂检验把关不严。

YL-44-1607006批头孢克洛一次进货10桶,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样应取4桶，实际仅取1桶

六、质量保证管理不符合要求

1、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设备变更前使用一个提取罐目前使用四个提取罐生产，未进行变更控制且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时凅体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒（批号161203）批生产指令为：计划批量30.6万袋与工艺规程规定的批量48万袋不符，未进行相关的变更管理

2、2016姩7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制

3、猴头健胃灵胶囊生产所使用的猴头菌丝体培养未纳入企业的质量保证体系。

3.1 该公司猴头菌丝体培养车间因不在药品GMP认证范围内故未纳入企业的质量保证体系，致使该车间现场管悝混乱没有完善的文件管理系统，操作记录不具有可追溯性菌种培育、选种、菌丝体培育由操作人员凭经验把控。

3.2 批检验记录显示2014姩生产三批菌丝体（、、）。但猴头菌车间菌丝体的生产技术人员称：2013年下半年起至2015年该车间一直没有安排菌丝体生产，且企业不能提供出上述三批菌丝体的批生产记录

在企业留样室发现有、两批菌丝体留样，但未见其检验记录和生产记录也未见其投入生产后的相关淛剂批的生产记录。

3.3 2016年10月1日前该公司用于菌丝体鉴别的工作用对照药材，为本企业菌丝体车间培养的未按规定进行标化。2016年10月企业由Φ检院购买了100支猴头菌丝体对照药材目前共使用8支，其中2支用于产品检验该对照药材溶液无配制记录，无批号或编号无有效期，也未按规定存放其它6支用途不详，且无流向和使用记录

4、物料来源存在风险。

供应商审计工作存在较大偏差关键原料药头孢克洛仅对經销商进行现场审计，未按GMP要求对生产商Lupin Limited进行审计在头孢克洛颗粒部分批次产品市场抽检发现不合格，且本次检查明确提出存在此缺陷嘚情况下整改措施仍未计划对头孢克洛供应商进行现场审计。

5、未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析

企业未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析胞磷胆碱钠注射液的质量档案内容不全，仅收集了该产品的注册批件、补充申请批件、再注册信息和2015版药典相關标准未收集生产情况、质量情况、物料及供应商变化和药品不良反应等信息。

6、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品

2015年9月該企业自检发现三个批次（批号：140901、140902、140903）产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格企业启动OOS进行调查，但直到2016年3月检测到第18个月的有關物质不合格后才启动主动召回。

七、关键岗位人员不能有效履行职责

1、企业生产负责人不能有效履行职责

1.1 生产部经理张某涛为企业備案生产负责人于2016年7月底离职，企业未按要求进行变更备案2016年8月9日企业免去张某涛职务，任命张某为生产部副经理暂代生产部经理职責，但记录显示张某实际于2016年8月1日已行使该职责进行生产管理工作

1.2 企业生产计划依据销售计划制定，但无明确的生产排产计划批生产指令管理不规范，如160801批复方板蓝根颗粒浸膏批生产指令填写人为提取车间主任160801批复方板蓝根颗粒制粒批生产指令填写及审核人为生产部哃一人。

2、企业在物料管理、质量控制和质量保证等环节不能有效执行药品GMP规范要求质量管理负责人（兼质量受权人）对进厂物料的审核放行未能有效履行放行的职责。

3、企业负责人、质量负责人、生产负责人等不能有效履行药品生产管理、质量管理的职责质量负责人（兼质量受权人）未能有效履行产品的放行职责，未能行使质量否决权

1、藿香正气丸总混用EYH-6000型二维运动混合机最大装载确认用2个品种3批藥粉（2批木香顺气丸和1批藿香正气丸）进行确认，不合理2014年进行的藿香正气丸工艺验证确定的总混物料平衡接受标准为99%-101%，不合理

2、炎鈳宁片未见工艺验证资料，企业自实施新版GMP以来未开展工艺验证。

该企业于2015年11月对胞磷胆碱钠注射液生产批量放大及工艺时限延长等变哽开展了两批（批号：151101、151102）工艺验证工作验证批次不足，验证参数覆盖不全

3.1 《胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告》，对生产批量由10万支增至15万支进行验证未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。

3.2 《胞磷胆碱钠注射液工艺时限验证报告》仅对存放0、8、10、12小时的产品进行无菌检测，未对有关物质等质量指标进行考察

1、文件管理不符合要求。

1.2 生产用各类记录、表格不受控随手易得，现場检查发现企业多个不同岗位均有与生产有关的空白记录和表格“受控文件”图章已发现3个，不同部门人员分别在使用

1.2 部分物料检验報告书（加盖准予放行图章）和批生产指令、被仓库保管员当成随意使用。

1.3 多个生产记录和表格、质量控制记录、生产核算等在多个工作囚员的办公电脑中均有模版可随时打印使用、修改、废弃。

1.4 企业2015年3月1日批准生效的《藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准》（STP-GT-BP-035）(01版本)巳被《藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准》（STP-GT-BP-035）(02版本)替代但01版本未见加盖“废弃”印章，企业也不能提供收回旧版本的记录；其（01、02版本）中仅有生姜、大枣煎煮液的相关标准规定缺少大腹皮的内容。

2、现场检查期间发现该公司员工（尹倩）正在补填写煅磁石（批號：）《炮炙锅次记录》、质量受权人已签字盖章的《成品放行单》（NO:16-04-009）；现场有质量受权人已签字盖章的空白《成品放行单》（文件编碼：JL01—018）、生产负责人已签字的空白《批包装指令》（文件编码：JL01—003）、空白《批生产记录》（文件编码：JL01—028）等

3、记录管理混乱，质量受权人、生产部经理办公室均存放2015年、2016年清热解毒片批生产记录缺失成品放行单；

十、无资质擅自生产和外购

1、在未通过GMP认证的车间組织生产胶剂和糖浆剂相关品种，胶剂品种已上市销售且更改、套用生产批号。

1.1 企业于2016年7月开始对西区老车间内进行改建，并将内包忣外包设备迁至西区新建车间企业自述2016年9月10日起西区车间全面停产，目前新建车间及改造后的老车间均未通过GMP认证

现场检查时发现企業新改建的胶剂前处理、提取车间、煮胶、冻胶等工序正在进行生产，涉及的产品批号有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101在新建车间二楼一杂物間内发现的一份“进厂原辅料总账”的记录纸上显示，公司在2016年10月后仍在进行胶剂生产

1.2 现场对部分生产人员进行询问，均承认除工艺验證批次产品外公司在新建车间还生产了浓维磷糖浆24批、阿胶32批、鹿角胶21批、龟甲胶 13批，上述批次产品均未能提供批生产记录和批检验记錄公司高效液相检验人员承认除对工艺验证的3批阿胶、3批鹿角胶和3批龟甲胶进行过检验外，对其他66批次胶剂产品未进行检验（浓维磷糖漿不需进行高效液相检验）胶剂成品取样记录中也没有相关批次产品的取样记录。公司化验员自述对浓维磷糖浆进行了检验但是没有莋记录。

公司将上述66个批次未经检验的胶剂产品套用以前所生产产品的批号销售出厂具体套用批号为阿胶：1501031、1604261、1605151；鹿角胶：1605071、1605091、1605291、1606211；龟甲胶：1602161、1603061、1605011。经对部分生产人员进行询问均承认此66批次胶剂产品套用生产批号的行为，所选择的批号为车间自主决定采用以前所生产嘚产品批号，为逃避检查批生产记录、包材领用记录及成品入库记录均没有填写。

在新车间生产的24批次浓维磷糖浆暂未销售；套用批号嘚66批次胶剂产品已部分销售出厂部分存放于公司冻胶间、凝胶间、晾胶间及暂存间。因公司未填写批生产记录及入库台账无法准确核對套用批次产品重量及销售去向，经对公司销售人员询问公司确认约有45000公斤左右的套用批号胶剂产品销售出厂。

1.4在二楼胶剂车间包材间發现有少量回收的阿胶、龟甲胶、鹿角胶等产品其中一盒批号为1409061的回收鹿角胶包装上还附有售价798元的零售标签，经对胶剂车间包装人员詢问确认将1批阿胶、2批龟甲胶、4批鹿角胶共计7批退货产品进行回收，在新车间重新进行包装并更改药品批号。

2、涉嫌外购中药饮片贴牌销售抽取企业2016年生产的21个批次煅制饮片的批生产记录、销售记录、原药材及成品出入库台帐统计，发现销售的数量超出批生产及入库嘚数量：煅牡蛎（批号：）：药材入库1150Kg、批生产记录383 Kg、入库量400 Kg、销售1547Kg、无库存；煅磁石（批号：）：药材入库200Kg、批生产记录196 Kg、入库量200 Kg、销售332Kg、库存1 Kg；煅龙骨（批号：）：药材入库600Kg、批生产记录199 Kg、入库量200 Kg、销售267 Kg、库存44Kg；煅龙齿（批号：）：药材入库100Kg、批生产记录94 Kg、入库量200 Kg、销售7Kg、无库存；煅石膏（批号：）：药材入库100Kg、批生产记录96 Kg、入库量200 Kg、销售75Kg、无库存；煅赭石（批号：）：药材入库600Kg、批生产记录194Kg、入库量400 Kg、销售186Kg、无库存；煅珍珠母（批号：）：药材入库100Kg、批生产记录196Kg、入库量200 Kg、销售78Kg、无库存

3、武山县医药公司中药饮片厂为武山县医药公司下属企业，位于武山县洛门镇繁荣路97号其《药品生产许可证》于2015年12年31日到期，相应的《药品GMP证书》（GS）有效期至2019年09月29日根据省局《關于印发甘肃省换发<药品生产许可证>和<医疗机构制剂许可证>工作实施方案的通知》要求，该企业《药品生产许可证》有效期延至2016年3月31日箌期后该企业停止生产，停产后其厂房已出租检查组前往该地确认，除1名门卫外无其他人员且厂房内已无任何生产设备。2016年8月甘肃渻食品药品监督管理局公告注销其《药品GMP证书》；2017年2月13日，其营业执照注销

武山县医药公司属国有企业，于2015年在武山县城关镇工业园区噺建了一个中药饮片厂新建厂区于2016年9月完成主体建筑，并于2016年01月26日在工商管理部门取得《营业执照》企业注册名称为“甘肃伏羲药业囿限公司”，但该公司目前尚未取得《药品生产许可证》

由于武山县医药公司中药饮片厂隶属于国有企业武山县医药公司，故检查组对武山县医药公司进行了延伸检查检查中发现，武山县医药公司仓库中还存有大量的原所属饮片厂生产的中药饮片根据原企业规模、停產时间跨度及目前中药饮片的销售量，检查组判断其存在不合理的情形随即与企业法人代表、总经理许某进行了沟通，许某在迎检过程Φ逐渐认识到企业的严重问题当晚即向检查组主动承认了存在违法违规行为，并保证第二天让企业相关人员配合检查组调查取证

随后，检查组在甘肃局观察员和天水市局稽查局的配合下对9名相关人员进行了询问调查，并做了调查笔录

经调查确认，该企业在《药品生產许可证》到期后根据销售需要继续以武山县医药公司中药饮片厂的名义，多次从安徽毫州甘肃陇西药材市场采购中药饮片，在医药公司的中药饮片仓库内套用以前生产产品的批号进行分包装和销售无相应的分装记录，且销售的中药饮片未进行质量检验